中國和白種健康志愿者嗎替麥考酚酯藥代動力學的種族差異研究.pdf

1、嗎替麥考酚酯（MMF,商品名:Cellcept(R)，驍悉(R)）是免疫抑制劑麥考酚酸(MPA)的嗎啉代乙酯類衍生物，臨床上廣泛應用于預防器官移植術后的排異反應。MMF口服后在血漿酯酶的作用下迅速水解成活性代謝產物MPA，后者在葡糖醛酸轉移酶的作用下轉化為無活性的7-O-葡萄糖醛酸結合物(MPAG)，MPAG可經膽汁分泌進入小腸，在腸道中經微生物的作用，降解為MPA重新吸收進入體循環(huán)，形成腸肝循環(huán)(EHC)。臨床上，在中國及其他亞洲人群

2、中（泰國、中國香港、韓國及新加坡等）MMF通常以1.0-1.5 g·d-1的給藥劑量與鈣調磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素和他克莫司）及糖皮質激素合用于腎移植患者術后預防免疫排斥反應[1-5]。而白種人中的給藥劑量為2.0 g·d-1。目前尚無臨床試驗對MMF在中國人和白種人中的藥動學特征進行種族差異研究。本研究通過建立MPA及MPAG的群體藥動學模型，對中國和白種健康受試者MPA及MPAG藥動學的種族差異進行研究;同時對影響其藥動學行為的生理因素

3、進行考察。
　　本研究收集8項臨床試驗的藥動學資料作為建模數據。其中5項研究的受試者為中國健康志愿者，3項研究的受試者為白種健康志愿者。對各試驗中受試者的試驗信息，包括給藥劑量、采樣時間、MPA及MPAG的血藥濃度、進食時間以及人口統(tǒng)計學資料等進行提取并構建數據集。依據EHC的生理學特征，采用非線性混合效應模型法(NONMEM)對MPA及MPAG的藥動學數據同時進行藥動學模型擬合。個體間變異采用指數模型，以個體間變異和殘差變異有交

4、互作用的一級條件算法(FOCE-I)估算群體藥動學參數，同時定量考察種族、體重、肌酐清除率等生理指標對藥動學參數的影響。通過繪制擬合優(yōu)度圖(GOF)、直觀預測檢驗(VPC)、正態(tài)分布預測誤差(NPDE)及交叉驗證等內部評價法對模型的可靠性、穩(wěn)定性和預測能力進行評價。另收集已發(fā)表文獻的藥動學數據構建外部驗證數據集，對模型進行外部評價。共納入8項臨床研究132例健康志愿者（中國漢族80例，白種人52例）的3060個血藥濃度數據，其中MPA血

5、藥濃度數為1810個，MPAG血藥濃度數為1250個。中國人和白種人的體重、年齡、體表面積、體重指數及肌酐清除率均具有統(tǒng)計學差異(P＜0.01)。結構模型采用鏈式模型（見下圖），共包括5個房室:腸道室，膽囊室，MPA中央室，MPA周邊室及MPAG中央室;吸收模型采用漸進吸收模型擬合最優(yōu)，中間轉運房室的數量N為19.2，平均轉運時間為0.190 h。該模型可較好地擬合MPA和MPAG在體內的經時過程，反映EHC的多峰藥動學特征。協(xié)變量篩選

6、結果顯示，體重對MPA清除率(CL/FMPA)，中央室分布容積(V2/F)，房室間清除率(Q/F)，MPAG的清除率(CL/FMPAG)及中央室分布容積(V4/F)有影響。種族對CL/FMPAG和V4/F有影響。CL/FMPAG在70kg的中國和白種健康志愿者中分別為1.36 L·h-1、1.90L·h-1。CL/FMPA的群體典型值為11.5L·h-1。CL/FMPA和CL/FMPAG群體藥動學公式分別為:CL/FMPA=11.5·(

7、WT/70)1.30CL/FMPAG=1.36· RACE·(WT/70)0.583。式中，WT:體重，單位（kg）;RACE:種族，中國健康志愿者RACE取值為1，白種健康志愿者RACE取值為1.40。此外，白種人中MPAG的V4/F為中國人的1.43倍。VPC結果提示模型對于血藥濃度的經時過程預測效果良好;中國人、白種人的MPA及MPAG各時間點血藥濃度基本落在模擬數據90％預測區(qū)間范圍之內，表示模型具有較強的預測能力;交叉驗證結果

8、與完整數據集的結果相近;NPDF結果顯示模型的預測能力較佳。外部驗證采用已發(fā)表的文獻數據，共納入25篇文獻418個濃度數據，其中MPA血藥濃度324個，MPAG血藥濃度94個，模型預測結果顯示:MPA和MPAG的預測誤差中位數(MDPE)分別為-8.1％、0.2％，MPA和MPAG的絕對預測誤差中位數(MDAE)分別為15.8％、7.3％。最終模型的穩(wěn)定性、可靠性和預測能力均較好。本研究顯示MPAG在白種人中的CL/F大于中國人，而兩人