新型棘白菌素類環(huán)六脂肽抗真菌劑的設(shè)計(jì)、全合成和活性研究.pdf

1、近年來(lái)，真菌感染，尤其是深部、系統(tǒng)性真菌感染的發(fā)病率和死亡率呈明顯上升趨勢(shì)，已成為一種嚴(yán)重危險(xiǎn)人類健康的疾病。這主要是由于器官移植、腫瘤放化療、濫用抗生素以及艾滋病的流行導(dǎo)致免疫缺陷患者的急速增加引起的。而目前臨床上所使用的高效抗菌藥如唑類和多烯類等，普遍存在藥物相互作用、毒副作用大以及易產(chǎn)生耐藥性等問(wèn)題，因此，臨床迫切需要研發(fā)具有新作用機(jī)制和靶點(diǎn)以及對(duì)真菌細(xì)胞有選擇性作用的抗深部真菌藥物。
　　 由β-1，3-葡聚糖合成酶(G

2、S)催化轉(zhuǎn)運(yùn)生成的β-1，3-葡聚糖是構(gòu)成許多致病真菌細(xì)胞壁的重要組成成分，因此，抑制GS就可以使真菌葡聚糖合成受阻，從而使真菌細(xì)胞壁缺損而最終導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡。由于人體內(nèi)不含有GS，GS抑制劑對(duì)真菌細(xì)胞具有選擇性作用的特點(diǎn)，成為近年來(lái)抗真菌的研究熱點(diǎn)。
　　 棘白菌素類化合物是目前唯一有藥物上市的GS抑制劑。天然棘白菌素類化合物對(duì)念珠菌屬和曲霉菌屬具有較強(qiáng)的抑制活性，但也存在抗菌譜窄、水溶性差以及溶血毒性等缺陷。該類化合物的多

3、個(gè)半合成衍生物已進(jìn)入臨床研究，其中卡泊芬凈、米卡芬凈以及阿尼芬凈已經(jīng)分別在日本和美國(guó)上市。
　　 鑒于天然棘白菌素類環(huán)六脂肽化合物的缺陷及其半合成研究的局限性，本課題在國(guó)家自然基金重點(diǎn)項(xiàng)目(30930107)和面上項(xiàng)目(30772674)的資助下，開(kāi)展了新型環(huán)六脂肽抗真菌劑的設(shè)計(jì)、全合成與衍生化研究工作，進(jìn)一步探討該類化合物的構(gòu)效關(guān)系，并尋找高效低毒的抗真菌先導(dǎo)化合物。
　　 一、含新型側(cè)鏈的環(huán)六脂肽抗真菌劑的設(shè)計(jì)與全合

4、成
　　 1.含三唑酮芳羧酸側(cè)鏈的環(huán)六脂肽化合物的設(shè)計(jì)與全合成
　　 鑒于天然棘白菌素類化合物抗菌譜窄、水溶性差、溶血毒性等缺點(diǎn)以及半合成研究的局限性，在已有構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)液相三肽片段對(duì)接法的環(huán)六脂肽類化合物全合成路線，設(shè)計(jì)并全合成了16個(gè)含三唑酮芳羧酸側(cè)鏈的環(huán)六脂肽化合物(A類)，并對(duì)其進(jìn)行體外抗真菌活性測(cè)試?；钚詼y(cè)試結(jié)果顯示，本研究所合成的部分化合物具有較好的體外抗真菌活性，尤其對(duì)白念珠菌Y0109、SC

5、5314和光滑念珠茵等活性最好;所有受試化合物對(duì)新型隱球菌、煙曲霉菌和紅色毛蘚菌均表現(xiàn)出一定的體外抑制活性。該類化合物的初步構(gòu)效關(guān)系表明，化合物左側(cè)引入游離氨基、右側(cè)保留蘇氨酸殘基以及在一定范圍內(nèi)延長(zhǎng)親脂性側(cè)鏈的長(zhǎng)度有利于提高其抗真菌活性。
　　 2.含噁二唑芳羧酸側(cè)鏈的環(huán)六脂肽化合物的設(shè)計(jì)與全合成
　　 結(jié)合A類化合物的設(shè)計(jì)思想，我們通過(guò)對(duì)米卡芬凈親脂性側(cè)鏈進(jìn)行生物電子等排，設(shè)計(jì)并全合成一類含噁二唑芳羧酸側(cè)鏈的環(huán)六脂肽

6、類化合物（B類），并對(duì)其進(jìn)行體外抗真菌活性測(cè)試?；钚詼y(cè)試結(jié)果顯示，本研究所合成的大部分化合物都顯示出不同程度的體外抗真菌活性和較廣泛的抗菌譜，普遍優(yōu)于A類化合物;化合物B3、B4、B7和B8對(duì)新型隱球菌、煙曲霉菌和紅色毛蘚菌的體外抑制活性優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥Caspofungin;其中化合物B3、B7具有相對(duì)最廣的抗菌譜和最強(qiáng)的抗真菌活性，值得進(jìn)行進(jìn)一步研究。該類化合物的構(gòu)效關(guān)系與A類化合物類似。
　　 二、含雙糖基團(tuán)的環(huán)六脂肽抗真菌

7、劑的設(shè)計(jì)與合成
　　 棘白菌素類環(huán)六脂肽抗真菌劑是GS的非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，所以該類GS抑制劑與GS的底物二磷酸尿苷葡萄糖(UDPG)對(duì)GS的作用位點(diǎn)可能不同。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)并合成了雙糖基化環(huán)六脂肽化合物（C類），期望可以同時(shí)作用于GS的兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。本研究共合成雙葡萄糖基化環(huán)六脂肽類化合物14個(gè)，并對(duì)其進(jìn)行了體外抗真菌活性測(cè)試。
　　 體外抗真菌活性研究表明:本研究合成所得到的所有化合物抗真菌活性欠佳，幾乎對(duì)所有受試真菌均

8、無(wú)抑制活性;部分化合物如C1～C3、C9～C11和C13等對(duì)白念珠菌Y0109和SC5314表現(xiàn)出中度抑制活性，化合物C10和C11對(duì)光滑念珠菌和紅色毛癬菌也有中度抑制活性;該類化合物的體外抗真菌活性也進(jìn)一步驗(yàn)證了左側(cè)氨基對(duì)環(huán)六脂肽化合物抗真菌活性的促進(jìn)作用;將該氨基中和則會(huì)使活性降低。
　　 該類化合物體外抗真菌活性不佳，其原因可能為:環(huán)六脂肽類化合物雙氨基位置可能與靶酶相互作用，在該位置與糖的連接阻礙了其與靶酶的結(jié)合;該類化