新型抗真菌藥布替萘芬及其類(lèi)似物的合成和活性.pdf

1、真菌感染發(fā)病率高、傳染性強(qiáng)、嚴(yán)重時(shí)可以致人死亡,抗真菌藥物的研究一直是藥物化學(xué)家們研究的重要內(nèi)容,目前在合成抗真菌藥物中,有兩類(lèi)化合物最為引人注目.第一類(lèi)是氮唑類(lèi)化合物,此類(lèi)藥物抗菌譜廣,主要是起抑菌作用,但是它們會(huì)對(duì)消化道和肝臟產(chǎn)生較大的毒副作用.第二類(lèi)是烯丙胺類(lèi)化合物,烯丙胺類(lèi)抗真菌藥能高度選擇性地抑制真菌的角鯊烯環(huán)氧化酶,導(dǎo)致真菌體內(nèi)角鯊烯積聚及麥角固醇合成不足,具有抑菌和殺菌的雙重功效.優(yōu)于唑類(lèi)藥物的是,烯丙胺類(lèi)抗真菌化合物不抑

2、制細(xì)胞色素P450酶,不影響腎上腺及性腺激素合成,沒(méi)有嚴(yán)重的肝、腎等毒性.自七十年代末發(fā)現(xiàn)萘替芬(naftifine)優(yōu)良的抗真菌活性后,已有特比萘芬(terbinafine)、布替萘芬(butenafine)被開(kāi)發(fā)并用于臨床.該文研究的主要目的是在烯丙胺類(lèi)化合物中探索新的抗真菌藥物和完善該類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系理論.該文在文獻(xiàn)工作的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了布替萘芬的合成方法:以萘、甲胺、對(duì)叔丁基氯芐為原料合成了布替萘芬;詳細(xì)研究了中間體對(duì)叔丁基氯

3、芐的制備工藝并確定了較優(yōu)工藝條件;對(duì)N-甲基萘胺的合成做了較大改進(jìn);該文還首次用六亞甲基四胺法合成了中間體對(duì)叔丁基苯甲胺.該文考慮到含氮雜環(huán)化合物在自然界的廣泛分布和生理活性,參考烯丙胺類(lèi)藥物的構(gòu)效關(guān)系研究成果,設(shè)計(jì)合成了7個(gè)布替萘芬類(lèi)似物,其中3個(gè)含有吡啶雜環(huán).所合成的重要中間體和目標(biāo)產(chǎn)物均通過(guò)熔點(diǎn)、折光率等物理化學(xué)常數(shù)以及<'1>H NMR和IR進(jìn)行了確證.用吡啶環(huán)代替布替萘芬中的苯環(huán)的研究未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道,具有很大的創(chuàng)新意義,該研究大