吉非替尼吡咯烷類似物的合成與生物活性.pdf

1、吉非替尼是一種小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑，是治療非小細(xì)胞肺癌的一線口服藥物。相比傳統(tǒng)治療方案，吉非替尼有很大優(yōu)勢(shì)。但是吉非替尼在晚期非小細(xì)胞肺癌患者中產(chǎn)生了耐藥性，第二代EGFR抑制劑具有較大的局限性，第三代抑制劑目前還處于臨床階段，因此針對(duì)吉非替尼進(jìn)行一些結(jié)構(gòu)改進(jìn)以提升其生物活性具有重要意義。
　　本文以2-氨基-4，5-二甲氧基苯甲酸為起始原料，通過閉環(huán)形成喹唑啉酮，酸性條件下脫去甲基，醋酸酐對(duì)酚羥基進(jìn)行保護(hù)，氯化亞砜氯代

2、，再與苯胺結(jié)構(gòu)偶聯(lián)形成6-乙酰氧基-4-（3-氯-4-氟苯胺基）-7-甲氧基喹唑啉。將乙?；摮纬芍虚g體4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉。然后再引入吡咯烷長(zhǎng)鏈基團(tuán)，期望改善吉非替尼的生物活性?？偣埠铣葿1-B9九種吉非替尼吡咯烷類似物，所有目標(biāo)化合物經(jīng)過1HNMR，13CNMR，HRMS等結(jié)構(gòu)確證。采用酶聯(lián)免疫吸附法和SRB測(cè)試法對(duì)所得目標(biāo)化合物進(jìn)行了體外生物活性測(cè)試，測(cè)試結(jié)果顯示九種吉非替尼吡咯烷類似物對(duì)激酶