鼻咽癌中糖酵解與脂肪酸β氧化異常活化的機制研究.pdf

1、腫瘤的發(fā)生與發(fā)展是一個長期的多因素參與（物理因素、化學(xué)因素和生物因素）的多步驟過程。越來越多的證據(jù)表明，細胞癌變過程的代謝模式發(fā)生了顯著變化，其涉及到糖酵解、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核酸代謝等諸多方面，研究人員將這一現(xiàn)象定位為腫瘤細胞的代謝重編程（Metabolic reprogramming）。腫瘤細胞的代謝重編程既是細胞內(nèi)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失調(diào)的結(jié)果，同時也是維持腫瘤細胞惡性表型的重要生化基礎(chǔ)。目前認為腫瘤代謝重編程是

2、繼生長信號的自我激活、對生長抑制信號的不敏感、對凋亡的逃逸、無限的復(fù)制能力、持續(xù)的血管生成能力和組織侵襲和轉(zhuǎn)移之后的腫瘤的第七大特征，深入研究腫瘤的代謝異常及其分子基礎(chǔ)正在成為腫瘤研究的重要學(xué)術(shù)前沿。
　　為研究鼻咽癌細胞中腫瘤細胞的代謝重編程情況，本研究通過運用高通量的代謝組學(xué)分析方法，獲得了細胞代謝變化譜，發(fā)現(xiàn)鼻咽癌細胞中糖代謝、三羧酸循環(huán)、脂肪代謝等多個代謝途徑均呈活化狀態(tài)。LMP1是EB病毒編碼的癌基因，其主要通過異?；罨?/p>

3、NF-kappaB、PI3-K/Akt、MAPK和Myc等細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控腫瘤細胞增殖、分化、轉(zhuǎn)化及凋亡。其中PI3-K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和Myc是腫瘤細胞能量代謝重編程過程中的核心分子。在本課題的第一部分，我們圍繞c-Myc對已糖激酶HK2的調(diào)控，著重探討了EBV編碼的瘤蛋白LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc調(diào)節(jié)鼻咽癌細胞糖酵解的分子機制，證明了LMP1通過催化糖原合成酶激酶GSK3β絲氨酸9位的磷酸化，負性調(diào)節(jié)GSK3β的活性

4、，使GSK3β催化c-Myc蘇氨酸58位的能力降低，增加c-Myc的蛋白質(zhì)穩(wěn)定性，從而上調(diào)c-Myc的表達，實現(xiàn)對HK2的調(diào)控，建立了EBV-LMP1→PI3K/Akt→GSK3β/FBW7→c-Myc→HK2新的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，提供了EBV-LMP1通過轉(zhuǎn)錄因子c-Myc調(diào)節(jié)腫瘤細胞糖代謝的新的實驗證據(jù)。
　　脂肪酸代謝異常是腫瘤細胞代謝重編程的重要內(nèi)容之一。新近的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中脂肪酸β氧化呈異常活化狀態(tài)，可以促進腫瘤細胞在代

5、謝應(yīng)激條件下的增殖與存活，同時可以對抗凋亡維持腫瘤細胞的干性。脂肪酸β氧化中的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶(carnitine palmitoy1transferase，CPT）直接調(diào)控肉堿穿梭機制及脂肪酸β氧化，腫瘤中脂肪酸β氧化的關(guān)鍵限速酶CPT的異?；罨赡芊从沉似浠钴S的肉堿穿梭功能，并提示CPT1分子可能具有作為腫瘤靶向治療靶點的潛能。本課題的第二部分我們以代謝組學(xué)獲得的鼻咽癌細胞脂代謝譜為切入點，通過代謝組學(xué)的數(shù)據(jù)分析、油紅O染色、海馬代