鼻咽癌相關基因單核苷酸多態(tài)研究.pdf

1、第一部分，IL-23/IL-23R(白細胞介素-23/白細胞介素-23受體)在輔助性T細胞17(T-helper17，Th17)介導的免疫反應中起著關鍵性的作用。Th17細胞是一種最近發(fā)現(xiàn)的炎性反應CD4+效應T細胞亞群，通過分泌高水平的炎性細胞因子IL-17，從而有利于病原體的清除和組織炎癥反應。炎癥反應被證明在癌癥的發(fā)病機制中發(fā)揮著舉足輕重的作用。本研究旨在探討IL-23R基因遺傳多態(tài)與鼻咽癌易感性的關系。我們對來自中國東部人群和南

2、部人群的1590例鼻咽癌患者和2316例正常對照進行基因分型，結果發(fā)現(xiàn)位于IL-23R基因3'UTR區(qū)的一個單核苷酸多態(tài)(rs10889677A>C)與鼻咽癌發(fā)病風險降低顯著相關，攜帶rs10889677CC基因型的個體罹患鼻咽癌的風險較攜帶rs10889677AA基因型的個體低0.57倍(95％CI=0.43-0.74)。生物化學分析表明，rs10889677A等位基因破壞了miR-let-7f的結合位點，導致IL-23R基因轉錄活性

3、升高。攜帶rs10889677CC基因型個體外周血單個核細胞(PBMC)中調節(jié)性T(Treg)細胞所占百分比要明顯低于攜帶rs10889677AA基因型的個體。此外，攜帶rs10889677CC基因型個體的T淋巴細胞經(jīng)刀豆蛋白A(concanavalinA)刺激后，其增殖能力高于攜帶rs10889677AA基因型的個體；攜帶rs10889677CC基因型個體血清中IL-17和IL-1O的表達量要明顯低于攜帶rs10889677AA基因型

4、的個體。這些研究結果表明，IL-23Rrs10889677A>C單核苷酸與鼻咽癌的發(fā)生風險顯著相關，是決定鼻咽癌個體易感性的重要因素。
　　 第二部分，NBS1蛋白作為MRN復合物(MRE11/RAD50/NBSl)的組分之一，在細胞應答DNA損傷修復和維持染色體完整性中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，在NBSl基因外顯子區(qū)和3’UTR區(qū)分別存在rs1805794G>C(E185Q)和rs2735383G>C兩個單核苷酸多態(tài)（singl

5、enucleotidepolymorphism，SNP）。已有的分子流行病實驗提示，這兩個多態(tài)位點與一些腫瘤的易感性相關，但是與鼻咽癌易感性的相關性研究還未有報道。本研究旨在通過病例組．對照組研究的方法來探討這兩個多態(tài)位點與鼻咽癌發(fā)生風險的關系。我們使用多聚酶鏈反應．限制性片段長度多態(tài)性(polymerasechainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism，PCR-RFLP)的方法，

6、對來自中國東部人群和南部人群的1052例鼻咽癌患者和1168例正常對照進行基因分型。細胞侵襲性實驗被用來探討rs1805794G>C多態(tài)對于鼻咽癌細胞系侵襲能力的影響。結果發(fā)現(xiàn)，NBSlrs1805794G>C位點基因型頻率在病例組和對照組中存在明顯差異(Ptrend<0.0001),攜帶rs1805794CC基因型的個體患鼻咽癌的風險較攜帶rs1805794GG基因型的個體高3.87倍(95%Cl,3.01-5.03)。而且進一步數(shù)據(jù)

7、分析顯示，攜帶rs1805794CC基因型的患者鼻咽癌侵襲和轉移的風險較攜帶rs1805794CC基因型的患者高2.21倍(95%CI，1.48-3.26)。細胞侵襲實驗結果顯示，鼻咽癌細胞系(CNE-2)在轉染含有rs1805794C等位基因的重組質粒后，與轉染含有rs1805794G等位基因的重組質粒相比，表現(xiàn)出更強的侵襲和轉移能力（p=0.024）。這些研究結果表明，NBSlrs1805794G>C多態(tài)位點可能是鼻咽癌發(fā)生發(fā)展中的