核苷酸切除修復(fù)基因XPC單核苷酸多態(tài)性與卵巢癌鉑類化療療效的關(guān)系.pdf

1、目的:卵巢癌是婦科常見的惡性腫瘤。早期卵巢癌患者并無癥狀,約2/3的患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期并伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床上多采用手術(shù)聯(lián)合化療的綜合治療,以鉑類藥物DDP和CBP為基礎(chǔ)的化療在卵巢癌的治療中占有重要地位。然而腫瘤細(xì)胞對鉑類藥物的耐藥常導(dǎo)致化療失敗、病情進(jìn)展,使卵巢癌患者的5年生存率徘徊在25％～30％左右,所以對鉑類藥物耐藥機(jī)制的研究及臨床上腫瘤的預(yù)見性化療成為腫瘤學(xué)研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)問題之一。
　　 鉑類藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用

2、主要通過與細(xì)胞內(nèi)親核的DNA結(jié)合,形成鉑-DNA加合物。導(dǎo)致DNA的鏈間交聯(lián)或鏈內(nèi)交聯(lián),引起DNA損傷,從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。而機(jī)體的損傷修復(fù)系統(tǒng)可以修復(fù)這類損傷,從而影響鉑類藥物的化療敏感性。因此,個體DNA損傷修復(fù)能力的差異可能是決定鉑類藥物療效的重要因素。本文擬探討核苷酸切除修復(fù)基因XPC的單核苷酸多態(tài)性(SNP)與卵巢癌鉑類化療療效的關(guān)系。
　　 方法:采用病例回顧性研究方法,以130例卵巢癌患者為研究對象,所有患者均為術(shù)后

3、病理學(xué)確診。每位患者化療前均留取EDTA-Na抗凝外周血5ml,采用蛋白酶K-氯化鈉鹽析法提取淋巴細(xì)胞基因組DNA,聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerasechainreaction-restrictionfragmentlengthpolymorphism,PCR-RFLP)和引物介導(dǎo)的限制性-聚合酶鏈反應(yīng)(primerIntroducedrestrictionanalysis-polymerasechainreact

4、ion,PIRA-PCR)方法對XPC第8外顯子Ala499Val、第9內(nèi)含子PAT+/-及第15外顯子Lys939Gln的SNPs進(jìn)行基因分型。
　　 數(shù)據(jù)分析采用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行處理?；蛐秃偷任换蝾l率分布比較采用x2檢驗,以非條件logistic回歸方法計算表示相對風(fēng)險度的比值比(oddsratio,OR)及其95％可信區(qū)間(confidenceinterval,CI)。P＜0.05作為差異有顯著性的標(biāo)準(zhǔn)。<

5、br>　　 結(jié)果:
　　 1根據(jù)病理類型分組,130例患者中漿液性癌33例,粘液性癌13例,宮內(nèi)膜樣癌48例,低分化腺癌36例。全部患者中82例6個月內(nèi)未復(fù)發(fā)(藥物敏感組),48例復(fù)發(fā)(耐藥組),有效率為63.1％。
　　 2XPC第8外顯子Ala499Val多態(tài)的基因型頻率在卵巢癌化療敏感組和耐藥組的頻率分別為48.8％、32.9％、18.3％和60.4％、33.3％、6.3％,兩組對比無顯著性差異(P=0.139)

6、,而等位基因在卵巢癌化療敏感組和耐藥組的頻率分別為65.2％、34.8％和77.1％、22.9％,兩組對比有顯著性差異(P=0.045)。與.Ala/Ala基因型相比,攜帶Val/Val純合基因型可增加上皮性卵巢癌患者對鉑類藥物敏感性(OR=0.255,95％CI=0.066～0.976)。以病理類型、臨床分期和確診時年齡分層分析,Ala499Val的基因型頻率在各組間分布也均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 3XPC第

7、9內(nèi)含子PAT+/-多態(tài)的基因型頻率在卵巢癌化療敏感組和耐藥組的頻率分別為39.0％、50.0％、11.0％和31.3％、52.1％、16.7％,兩組對比無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.527),等位基因在卵巢癌化療敏感組和耐藥組的頻率分別為36.0％、64.0％和42.7％、57.3％,統(tǒng)計學(xué)處理也無顯著性差異(P=0.282)。以病理類型、臨床分期和確診時年齡分層分析,PAT+/-的基因型頻率在各組間分布也均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P＞0.05)。

8、
　　 4XPC第15外顯子Lys939Gln多態(tài)的基因型頻率在卵巢癌化療敏感組和耐藥組的頻率分別為34.1％、53.7％、12.2％和25.0％、45.8％、29.2％,兩組相比無顯著性差異(P=0.052),等位基因在卵巢癌敏感組和耐藥組的頻率分別為61.0％、39.0％和47.9％、52.1％,兩組相比有顯著性差異(P=0.041)。與Lys/Lys基因型相比,攜帶Gln/Gln基因型可明顯降低卵巢癌患者對鉑類藥物的敏感性

9、(OR=3.253,95％CI=1.125～9.401)。以病理類型、臨床分期和確診時年齡分層分析,XPCLys939Gln的基因型頻率在各組間分布也均未發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P＞0.05)。
　　 結(jié)論:
　　 1XPC第8外顯子Ala499Val多態(tài)可能與上皮性卵巢癌的鉑類化療敏感性相關(guān),即攜帶Val/Val純合基因型可增加患者對鉑類藥物的敏感性。
　　 2XPC基因第9內(nèi)含子PAT-/+多態(tài)可能與上皮性卵巢癌的鉑