粘著斑激酶在急性白血病中的表達(dá)及其臨床意義.pdf

1、背景與目的
　　 急性白血病是最常見的造血系統(tǒng)腫瘤，是一種造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，是國(guó)內(nèi)十大高發(fā)惡性腫瘤之一，發(fā)病率為2.76/10萬人口，且有逐年增加的趨勢(shì)，已成為嚴(yán)重威脅人的生命健康的一種兇險(xiǎn)性疾病，是35歲以下發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤。其特征為原始或幼稚細(xì)胞無限增殖，并存在分化障礙、凋亡受阻。在過去的30年，化療和造血干細(xì)胞移植在一定程度上改善了白血病患者的預(yù)后，但由于腫瘤細(xì)胞增殖失控、凋亡受抑的持續(xù)存在，髓外浸潤(rùn)

2、和侵襲導(dǎo)致相當(dāng)一部分白血病患者誘導(dǎo)緩解失敗或者緩解后復(fù)發(fā)。
　　 近年來，一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤的轉(zhuǎn)移與細(xì)胞粘附分子有關(guān)。粘著斑激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)是一種非受體型胞質(zhì)酪氨酸激酶，在整合蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)中可以增加并保留其固有的激酶活性，在整個(gè)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞在整合蛋白介導(dǎo)下，與細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrixc，ECM)發(fā)生粘附并形成粘著斑。FAK酪氨酶磷酸化活

3、化了整合蛋白β亞單位胞內(nèi)的信號(hào)，基因的表達(dá)會(huì)受到影響，將信號(hào)傳入核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，這是因?yàn)橥ㄟ^了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，從而可以抑制細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的增殖。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在多種侵襲和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞中，F(xiàn)AK表達(dá)呈明顯增高，其活性也顯著增加，研究表明腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移都與FAK高表達(dá)有關(guān)，F(xiàn)AK的高表達(dá)有可能是腫瘤獲得侵襲、轉(zhuǎn)移潛能的共同途徑，研究發(fā)現(xiàn)由于粘著斑激酶的過表達(dá)及一連串的信號(hào)連鎖傳導(dǎo)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metallo

4、proteinase-9，MMP-9)活性的增高，是具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤細(xì)胞所引起的，它也可以引起基質(zhì)蛋白溶解，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。現(xiàn)已證實(shí)FAK在多種實(shí)體瘤，如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰癌、肺癌及子宮內(nèi)膜癌等多種腫瘤組織中都有高表達(dá)并參與侵襲、轉(zhuǎn)移。
　　 目前有關(guān)FAK在急性白血病中的表達(dá)情況及其與髓外浸潤(rùn)及復(fù)發(fā)的關(guān)系尚未見報(bào)道。本課題擬應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)粘著斑激酶在急性白血病患者骨髓單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)情況。分析其與

5、患者臨床表現(xiàn)的相關(guān)性，進(jìn)而探討粘著斑激酶在急性白血病細(xì)胞的增殖和浸潤(rùn)中的可能作用。材料與方法：
　　 所有樣本均來自鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科2009年4月至2010年2月門診及住院病人，中位年齡37歲(15-74)歲。研究對(duì)象分為四組：①初治白血病28例，男15例，女13例，其中急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphocytic leukemia, ALL)11例，急性髓系白血病(acute myeloid leukemi

6、a，AML)17例，其中M25例，M35例，M43例，M54例。②急性白血病完全緩解組11例，男7例，女4例，其中ALL5例，AML6例。其中能M23例，M32例，M41例。③急性白血病復(fù)發(fā)組11例，男6例，女5例，ALL6例，AML5例，其中M21例，M41例，M53例。④對(duì)照組10例，男5例，女5例，為異基因骨髓移植健康供者或門診非惡性血液病患者。急性白血病的診斷均符合張之南血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)，AML患者給予標(biāo)準(zhǔn)DA(DNR+Ar

7、a-C)或TA(THP+Ara-C)方案治療(M3以全反式維甲酸或全反式維甲酸加三氧化二砷方案治療)，ALL患者以VDCLP(VCR+DNR+CTX+L-ASP+Pred)方案治療?；?療程后復(fù)查骨髓象判斷是否達(dá)完全緩解(complete remission，CR)，CR的判斷標(biāo)準(zhǔn)參考張之南血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)。
　　 應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)直接免疫熒光標(biāo)記法檢測(cè)FAK的表達(dá)，以幼稚細(xì)胞群中抗原表達(dá)細(xì)胞≥20％作為陽(yáng)性。
　　

8、 結(jié)果：
　　 1.FAK在急性白血病初治組，復(fù)發(fā)組，緩解組，正常組的陽(yáng)性表達(dá)率依次為60.71％，72.72％，27.28％，0％，且各組間有顯著性的差異（P＜0.05）。
　　 2.FAK在初治急性髓系白血病及急性淋巴細(xì)胞白血病中均呈高表達(dá)，陽(yáng)性表達(dá)率分別為64.71％，54.55％，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。
　　 3.FAK的異常表達(dá)與急性白血病髓外浸潤(rùn)相關(guān)，與患者性別及外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)無明顯