鹽酸昂丹司瓊膜劑研究.pdf

1、接受化療的癌癥患者都存在不同程度的惡心和嘔吐反應(yīng)，長期劇烈的嘔吐會影響患者生活質(zhì)量。鹽酸昂丹司瓊是首個上市的高選擇性5-羥色胺(5-HT3)受體拮抗劑，主要用于患者在癌癥化療及外科手術(shù)后惡心嘔吐癥狀的預(yù)防及控制，可通過口服或腸道外給藥。
　　目前臨床上使用的昂丹司瓊劑型有片劑、注射劑、膠囊劑、糖漿等，通過口服或靜脈注射給藥，存在生物利用度低，給藥頻繁，臥床患者服藥不便的缺點。高劑量靜脈注射昂丹司瓊可能會影響心臟電活動，使患者出現(xiàn)尖

2、端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速。因此，開發(fā)新型給藥系統(tǒng)，提高昂丹司瓊的生物利用度，降低給藥頻率，提高患者用藥順應(yīng)性，是目前昂丹司瓊應(yīng)用中待解決的問題。
　　膜劑(films)是在20世紀(jì)60年代開始研究并應(yīng)用的一種新型制劑，為藥物溶解或均勻分散于成膜材料中制成的薄膜狀固體制劑。膜劑具有生產(chǎn)工藝簡單，使用方便，適應(yīng)范圍廣，性能穩(wěn)定的特點，臨床應(yīng)用日趨廣泛?？谇凰偃?速釋膜劑于近幾年有較大發(fā)展，其服用方便、易于攜帶的特點，使之具有較好的患者順應(yīng)

3、性。口腔速溶膜劑不需要咀嚼和水溶，能在短時間內(nèi)在口腔唾液溶解釋放藥物，經(jīng)口腔黏膜吸收或隨唾液吞咽入胃，起效快，并能一定程度上避免肝臟的首過效應(yīng)，故可作為傳統(tǒng)口服片劑、膠囊等的替代劑型，應(yīng)用于小兒及吞咽困難的老年人或術(shù)后患者，已受到廣泛關(guān)注。
　　將藥物與親水性載體制備成固體分散體后，藥物能以無定型非晶態(tài)或分子狀態(tài)存在于固體分散體中，具有增加藥物溶解度及溶出速率，提高生物利用度的優(yōu)勢。本論文結(jié)合速釋固體分散體及膜劑的特點，以聚乙烯吡

4、咯烷酮(PVP)為載體，結(jié)合溶劑澆鑄法及固體分散技術(shù)制備了鹽酸昂丹司瓊膜劑，其中藥物與載體材料在制劑中形成固體分散體，從而抑制藥物結(jié)晶，提高溶出速率。
　　舌下黏膜角質(zhì)化程度低，對藥物的通透性好，且具有豐富的毛細(xì)血管，藥物能吸收進(jìn)入體循環(huán)，因而可以避免藥物在胃腸道破壞及肝臟的首過效應(yīng)，提高生物利用度，故本文選擇舌下黏膜粘附給藥。本課題制備的鹽酸昂丹司瓊膜劑無需咀嚼及水送服，使用方便，又能在短時間內(nèi)釋放藥物。舌下粘膜給藥，能一定程度

5、上避免肝臟首過效應(yīng)，提高生物利用度，有利于減少給藥劑量，降低用藥頻率，具有一定開發(fā)意義。本文的主要研究內(nèi)容包括以下幾部分:
　　1.處方前研究
　　首先，建立了鹽酸昂丹司瓊的高效液相含量測定方法;考察鹽酸昂丹司瓊在不同介質(zhì)中的溶解度及油水分配系數(shù);并對原輔料相容性進(jìn)行了考察。結(jié)果表明，HPLC法體外測定鹽酸昂丹司瓊含量，專屬性強(qiáng)，線性關(guān)系良好，精密度、準(zhǔn)確度符合要求;鹽酸昂丹司瓊在pH1.0鹽酸溶液，pH6.8磷酸鹽緩沖液中

6、的溶解度分別為7.35、1.02 mg·mL-1，滿足釋放度測定的漏槽條件，在胃液pH環(huán)境中，鹽酸昂丹司瓊水溶性增大;鹽酸昂丹司瓊在pH1.0鹽酸溶液，pH6.8磷酸鹽緩沖液中的油水分配系數(shù)(Log P)分別為-0.909，1.19，在唾液pH環(huán)境中，鹽酸昂丹司瓊脂溶性增大;影響因素實驗及紅外分析表明原輔料相容性良好。
　　2.鹽酸昂丹司瓊膜劑處方優(yōu)化
　　以膜劑外觀均勻度、膜剝脫性及耐折度為評價指標(biāo)，評分法對成膜材料性質(zhì)進(jìn)

7、行單因素考察，并以固體分散體技術(shù)篩選最優(yōu)抑晶劑;采用差示掃描量熱法(DSC)篩選形成固體分散體的最佳藥物載體比例。采用X-射線衍射技術(shù)(XRD)進(jìn)行鑒別，驗證藥物分散狀態(tài);評價固體分散體中藥物的體外溶出度。結(jié)果表明，鹽酸昂丹司瓊與載體比例為1∶1時形成共沉淀物; XRD圖譜中未見晶體存在，藥物以無定型非晶體狀態(tài)存在于固體分散體中。體外溶出數(shù)據(jù)表明，藥物與PVPK30形成的固體分散體具有最大溶出速率。綜合單因素考察結(jié)果，通過正交實驗得最優(yōu)

8、處方為:50％乙醇為溶劑，羥丙基甲基纖維素和黃原膠的比例為40∶1、主藥與聚乙烯吡咯烷酮比例為1∶1、主藥與聚乙二醇比例為3∶4。
　　3.鹽酸昂丹司瓊膜劑制備及質(zhì)量研究
　　結(jié)合溶劑澆鑄法及固體分散法，制備鹽酸昂丹司瓊膜劑，并對其外觀、物理性質(zhì)、物相、含量、穩(wěn)定性進(jìn)行了綜合評價。本文參照《中國藥典》二部中片劑及膜劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及文獻(xiàn)資料，對膜劑的片重、厚度、表面pH及耐折度進(jìn)行評價，并用FT-IR、XRD、DSC對膜劑進(jìn)行物

9、相評價。結(jié)果表明，膜劑外觀為白色薄膜，色澤均一，無明顯氣泡及裂痕;平均重量為40～50 mg;平均厚度為60～70μm;平均表面pH為6.4～6.6;在0.1 mol/L鹽酸中1.5 min內(nèi)能釋放85％以上，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中30 min內(nèi)釋放85％以上;含量均勻度檢查符合2010版《中國藥典》第二部附錄XE含量均勻度檢查項下規(guī)定。膜劑物相評價結(jié)果表明藥物在膜劑中以無定型或分子狀態(tài)存在。對自制的三批樣品以鋁塑真空包裝，在40℃

10、±2℃，相對濕度75％±5％的條件進(jìn)行6個月加速實驗，其外觀、釋放度、含量、有關(guān)物質(zhì)無明顯變化，本品質(zhì)量保持穩(wěn)定。
　　4.大鼠體內(nèi)藥物動力學(xué)研究
　　采用蛋白沉淀法處理血漿，建立了液質(zhì)聯(lián)用(LC-MS/MS)技術(shù)測定大鼠血漿內(nèi)鹽酸昂丹司瓊含量的方法，靈敏度高，符合生物樣品分析測定的要求。考察了大鼠口服鹽酸昂丹司瓊?cè)芤骸⑸嗌辖o予上市膜劑Zuplenz⑩及舌下給予制劑組后藥物在體內(nèi)的藥動學(xué)特征。結(jié)果表明制劑組的藥時曲線下面積A