昂丹司瓊等四種化學(xué)藥物中微量雜質(zhì)的鑒定與合成.pdf

1、藥品的雜質(zhì)研究工作是貫穿于新藥及仿制藥研究過(guò)程始終的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，對(duì)于保障藥品質(zhì)量安全起到了至關(guān)重要的作用。
　　 為解決雜質(zhì)對(duì)照品來(lái)源困難的問(wèn)題，本論文對(duì)臨床上常用的四種化學(xué)藥物中的7個(gè)微量雜質(zhì)進(jìn)行了合成研究，通過(guò)簡(jiǎn)便可行的路線(xiàn)合成了昂丹司瓊有關(guān)物質(zhì)B、氨氯地平有關(guān)物質(zhì)D、孕二烯酮的兩個(gè)雜質(zhì)和左炔諾孕酮的三個(gè)雜質(zhì)。
　　 昂丹司瓊有關(guān)物質(zhì)B為鹽酸昂丹司瓊合成過(guò)程中產(chǎn)生的一個(gè)雜質(zhì)。本論文以4,4’-二氨基二苯甲烷為原料，

2、經(jīng)過(guò)重氮化、還原、與1,3-環(huán)己二酮縮合、Fischer環(huán)合、甲基化、與多聚甲醛進(jìn)行羥醛縮合、與2-甲基咪唑進(jìn)行Michael加成共6步反應(yīng)合成了鹽酸昂丹司瓊有關(guān)物質(zhì)B，總收率2.5％。
　　 氨氯地平有關(guān)物質(zhì)D為氨氯地平在生產(chǎn)和放置過(guò)程中因被氧化產(chǎn)生的一個(gè)雜質(zhì)，本論文以四醋酸鉛為氧化劑對(duì)氨氯地平進(jìn)行氧化，產(chǎn)物粗品與醋酸成鹽，再用異丙醚重結(jié)晶而得到氨氯地平有關(guān)物質(zhì)D的醋酸鹽，收率56.7%。
　　 ZP003-S008和

3、ZP003-S009為孕二烯酮原料藥中分離出的兩個(gè)微量雜質(zhì)，本論文以15α-羥基-18-甲基雌甾-4-烯-3,17-二酮為原料，經(jīng)過(guò)3位羰基縮酮化、乙炔化和水解3步得到ZP003-S009,收率12.1%;ZP003-S008由ZP003-S009進(jìn)行乙?；玫?，收率72.9%。
　　 ZP001-S020、ZP001-S021和ZP001-S022為左炔諾孕酮合成過(guò)程中其中間體6位被氧化而引入的三個(gè)雜質(zhì)，本論文以左炔諾孕酮為