鹽酸雷莫司瓊的合成及結(jié)構(gòu)確證.pdf

1、鹽酸雷莫司瓊（ramosetron hydrochloride），商品名:Nasea，化學(xué)名:(R)-5-[（1-甲基吲哚-3-基）羰基]-4,5,6,7-四氫苯并咪唑鹽酸鹽，1989年由山之內(nèi)制藥株式會(huì)社合成，并于1996年首次在日本上市。鹽酸雷莫司瓊是新一代高效選擇性5-羥色胺受體拮抗劑，主要通過(guò)阻斷存在于消化道黏膜內(nèi)傳入迷走神經(jīng)末梢的5-HT3受體，來(lái)抑制癌癥治療所引起的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。由于其半衰期長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，毒副反應(yīng)較

2、小，而受到患者的青睞，帶來(lái)良好的市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)效益！
　　與傳統(tǒng)止吐藥相比，鹽酸雷莫司瓊更加高效、選擇性高;與其它5-HT3受體拮抗劑止吐藥如昂丹司瓊、格拉司瓊相比，鹽酸雷莫司瓊具有用量小(0.3mg)，使用方便（每日1次），作用持久高效的優(yōu)點(diǎn);靜脈注射的給藥方式，起效快。安全性好，副作用小。然而，目前鹽酸雷莫司瓊的合成反應(yīng)步驟繁瑣，收率低，成本高且國(guó)內(nèi)尚無(wú)鹽酸雷莫司瓊原料藥生產(chǎn)廠家，因此，用簡(jiǎn)單有效的合成方法開發(fā)出高純度，低成本鹽酸雷

3、莫司瓊具有重要的研發(fā)意義和市場(chǎng)價(jià)值！
　　本學(xué)位論文對(duì)鹽酸雷莫司瓊的合成及精制嘗試了多種改進(jìn)方法，簡(jiǎn)化了反應(yīng)條件與提純技術(shù)并提高了產(chǎn)率。參考了美國(guó)專利(US5344927)和中國(guó)專利(CN1045583A)的合成路線，發(fā)現(xiàn)其工藝復(fù)雜且起始原料國(guó)內(nèi)沒有市售，因此我們改用價(jià)格便宜的3,4-二氨基苯甲酸為起始原料，簡(jiǎn)化了工藝且大幅度提高了收率。
　　在苯并咪唑-5-甲酸的制備過(guò)程中，主要考察3,4-二氨基苯甲酸和無(wú)水甲酸的反應(yīng)溫度

4、、反應(yīng)時(shí)間以及兩種原料的比例關(guān)系對(duì)收率的影響。經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)3,4-二氨基苯甲酸和無(wú)水甲酸的摩爾比為1∶27,在100-105℃下反應(yīng)3小時(shí)的收率最大，收率為92.2％。
　　在4,5,6,7-四氫苯并咪唑-5-甲酸的制備過(guò)程中，主要研究了不同壓力和溫度對(duì)氫化程度的影響，發(fā)現(xiàn)在6.5 Mpa，80℃下氫化程度最高，收率:93.6％。為將來(lái)中式生產(chǎn)提高收率，縮短生產(chǎn)周期，保證安全生產(chǎn)提供有力數(shù)據(jù)。
　　在4,5,6,7

5、-四氫苯并咪唑-5-羰酰氯的合成中，主要研究4,5,6,7-四氫苯并咪唑-5-甲酸與氯化亞砜的摩爾比及反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響。發(fā)現(xiàn)4,5,6,7-四氫苯并咪唑-5-甲酸與氯化亞砜的摩爾比為1∶16,反應(yīng)3h時(shí)收率最大，為93.2％。
　　外消旋鹽酸雷莫司瓊的制備過(guò)程中，主要研究反應(yīng)時(shí)間以及滴加N-甲基吲哚溶液的速度對(duì)收率的影響，發(fā)現(xiàn)4,5,6,7-四氫苯并咪唑-5-羰酰氯在二氯甲烷溶劑中溶解10min后滴加N-甲基吲哚溶液，室溫?cái)嚢?/p>

6、反應(yīng)3h反應(yīng)效率最大。
　　鹽酸雷莫司瓊的拆分我們使用的拆分方法是在N，N-二甲基甲酰胺和水的體系中使用D-(+)-DBTA作為拆分試劑。
　　鹽酸雷莫司瓊的精制:在回流狀態(tài)下，用無(wú)水乙醇溶解粗品，溶解完全后，加入活性炭，回流10～15分鐘后熱濾，濾液放冷結(jié)晶，過(guò)濾，濾餅減壓烘干(60℃，-0.085MPa)，得高純度白色結(jié)晶。
　　整個(gè)工藝產(chǎn)率高達(dá)20.6％（以3,4-二氨基苯甲酸計(jì)）。實(shí)驗(yàn)合成的鹽酸雷莫司瓊經(jīng)元素分