去甲斑蝥素緩釋微丸的制備.pdf

1、目的：本課題旨在藥劑學(xué)基本理論的指導(dǎo)下，熟悉去甲斑蝥素的理化性質(zhì)和大鼠在體腸吸收特性。以去甲斑蝥素為模型藥物制備骨架型和膜控型緩釋微丸。并對緩釋微丸進(jìn)行初步藥動學(xué)研究。 方法： (1)通過文獻(xiàn)，掌握去甲斑蝥素已知理化性質(zhì)，建立去甲斑蝥素分析測試方法，測定了溶解度，油水分配系數(shù)。通過圖譜考察去甲斑蝥素的存在狀態(tài)。 (2)以去甲斑蝥素原料藥溶液為對照，考察去甲斑蝥素低分子量殼聚糖納米粒中藥物的大鼠在體腸吸收特性。采用

2、大鼠在體回流方法，利用紫外分光光度法和HPLC法分別測定酚紅和去甲斑蝥素的含量。 (3)采用擠出-滾圓技術(shù)制備去甲斑蝥素骨架型緩釋微丸，研究了機(jī)器及處方因素對去甲斑蝥素骨架型緩釋微丸的制備和釋放度的影響，采用正交試驗(yàn)，通過綜合打分法，多元回歸分析確定最優(yōu)處方。 (4)采用流化床包衣法對去甲斑蝥素微丸進(jìn)行緩釋包衣，確定最佳機(jī)器參數(shù)，通過均勻設(shè)計(jì)優(yōu)化包衣液處方。并對最佳處方進(jìn)行重現(xiàn)和釋放曲線數(shù)據(jù)擬合。 (5)使用HP

3、MC、乳糖等輔料，制備去甲斑蝥素凝膠型骨架片，研究了HPMC、乳糖用量及乙醇濃度和用量對緩釋片劑釋放的影響。采用正交試驗(yàn)確定最佳處方。 (6)建立去甲斑蝥素體內(nèi)分析方法，運(yùn)用3P97計(jì)算藥動學(xué)參數(shù)。 結(jié)果： (1)全面掌握去甲斑蝥素理化性質(zhì)，建立了一套可行的分析測試方法。去甲斑蝥素在水中以去甲斑蝥酸的形式存在。去甲斑蝥素溶解度較大，油水分配系數(shù)隨pH值升高而下降。 (2)不同藥物濃度70、80、90μg／

4、ml大鼠在體腸吸收時(shí)，去甲斑蝥素低分子量殼聚糖納米粒的吸收百分?jǐn)?shù)和吸收速率常數(shù)均比原料藥高。 (3)以微晶纖維素(MCC)9.877％、乙基纖維素(EC)：硬脂酸(Stearicacid)=1:1.5、粘合劑1％羥丙甲纖維素(HPMC)13ml、80℃烘干制得的去甲斑蝥素骨架型緩釋微丸具有較好的緩釋效果。 (4)通過U7(74)均勻設(shè)計(jì)試驗(yàn)，4因素7水平，得出最佳包衣液處方配比：增塑劑24％，致孔劑14％，抗粘劑20％，

5、抗靜電劑0.060％。最佳處方曲線擬合Ritger-Peppas方程。 (5)單因素考察中HPMC用量增加，釋放度減慢；乳糖對釋放度影響不大；乙醇用量相同時(shí)，藥物釋放隨乙醇濃度的增大而加快。乙醇濃度相同時(shí)，藥物釋放隨乙醇用量的增大而減慢。正交試驗(yàn)最佳處方為(100片)HPMC12g，乳糖1.5g，乙醇濃度90％，用量10ml。 (6)緩釋微丸的達(dá)峰時(shí)間為4.49h，而片劑達(dá)峰時(shí)間為2.42h，達(dá)峰時(shí)間延長2h。與片劑比較

6、相對生物利用度為104.5％。 結(jié)論： (1)HPLC分析法穩(wěn)定準(zhǔn)確，由理化性質(zhì)得出去甲斑蝥素設(shè)計(jì)成緩釋制劑可行。 (2)不同的藥物濃度對去甲斑蝥素在大鼠全腸道的吸收無顯著影響，藥物的吸收呈一級動力學(xué)過程，吸收機(jī)制為被動擴(kuò)散；去甲斑蝥素在腸道中上部有較好的吸收，提示適于制備日服一次的緩釋給藥系統(tǒng)：去甲斑蝥素低分子量殼聚糖納米粒能促進(jìn)去甲斑蝥素在大鼠小腸的吸收。 (3)采用擠出-滾圓技術(shù)，通過緩釋材料制備的