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1、過去幾十年來,惡性腫瘤已成為了人類健康的最大威脅,其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前已發(fā)現(xiàn)的癌癥超過200種,全球每年新發(fā)癌癥1000萬(wàn)例以上,每年逾700萬(wàn)人死于癌癥,致死人數(shù)約占所有死亡人數(shù)的13%。在所有的惡性腫瘤中,乳腺癌是全球女性最高發(fā)的癌癥,預(yù)測(cè)到2020年,發(fā)展中國(guó)家的乳腺癌患者會(huì)比目前高出26%。目前臨床上乳腺癌的治療方法主要是手術(shù)切除、化學(xué)治療、放射治療,但存在一定的局限性,特別是化學(xué)療法,毒副反應(yīng)嚴(yán)重,常伴有耐藥現(xiàn)
2、象。該嚴(yán)峻局面促使人們不斷尋找新型的抗腫瘤藥物,以期發(fā)現(xiàn)療效更好毒性更低的藥物。植物、動(dòng)物和微生物一直是天然藥物的重要組成部分,也是人類防病治病的重要資源。因此以天然化合物作為基本骨架來進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造和化學(xué)修飾,已成為了新藥研發(fā)中的重要方法。
大蒜屬于百合科蔥屬類植物,既可作為風(fēng)味調(diào)料,也可廣泛用于保健藥物,其使用歷史已有上千年。大蒜中含有豐富的有機(jī)硫化物,其種類多達(dá)33種,是大蒜的主要活性成分。大量的研究數(shù)據(jù)表明這些有機(jī)硫化物
3、可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗腫瘤作用。但是大蒜中的水溶性成分S-烯丙基巰基半胱氨酸(SAMC)目前未有商品化來源;其系統(tǒng)的理化性質(zhì)研究未見報(bào)道;抗乳腺癌的具體機(jī)制還有待進(jìn)一步說明。因此,本論文合成并研究了SAMC的合成及純化工藝,期望適應(yīng)大規(guī)模生產(chǎn),并對(duì)SAMC進(jìn)行了初步的藥學(xué)評(píng)價(jià),為制劑開發(fā)奠定基礎(chǔ);最后,選擇雌激素受體陽(yáng)性細(xì)胞MCF-7和雌激素受體陰性細(xì)胞MDA-MB-231,研究SAMC誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞調(diào)亡的方式和機(jī)制。
4、以L-半胱氨酸鹽酸鹽、甲氧羰基磺酰氯和烯丙基硫醇為原料,經(jīng)過兩步反應(yīng)得到S-烯丙基巰基半胱氨酸;采用RP-18柱的柱分離方法純化得到了純度大于99%的SAMC。并進(jìn)一步研究了SAMC的熔點(diǎn)、晶型、平衡溶解度、油水分配系數(shù)、穩(wěn)定性等物化性能,結(jié)果揭示SAMC物化性能穩(wěn)定,適用于臨床前和臨床制劑開發(fā)。使用SRB法研究了SAMC體外細(xì)胞毒性作用,結(jié)果表明SAMC對(duì)乳腺癌細(xì)胞MCF-7和MDA-MB-231的細(xì)胞毒性呈濃度和時(shí)間依賴性,當(dāng)SAM
5、C作用72h后,MCF-7細(xì)胞的IC50值為148μM,MDA-MB-231的IC50值為207μM;利用DAPI染色觀察了細(xì)胞凋亡形態(tài)以及Annexin Ⅴ/PI雙染法流式細(xì)胞儀測(cè)定了細(xì)胞凋亡率,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SAMC可誘導(dǎo)MCF-7和MDA-MB-231細(xì)胞凋亡,并伴隨著細(xì)胞色素C的釋放,PARP裂解片段的出現(xiàn)以及Bcl-2家族的改變,即促凋亡蛋白Bax的表達(dá)增加,而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)下調(diào);針對(duì)乳腺癌細(xì)胞的周期阻滯作用研究結(jié)果
6、顯示SAMC可將MCF-7和MDA-MB-231阻滯在G0/G1期,此時(shí)周期相關(guān)蛋白cyclin D1、cyclin E1的表達(dá)增加,并激活了p53基因及其下游基因p21,導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞周期阻滯,而PCNA的下調(diào)表明SAMC可抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖;JC-1染色法顯示SAMC可使乳腺癌細(xì)胞的線粒體膜電位降低;caspase酶活性測(cè)定結(jié)果表明SAMC可激活caspase-3/7、caspase-8和caspase-9;劃痕實(shí)驗(yàn)探索SAMC對(duì)
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