膠質細胞Adam10基因敲除與小腦發(fā)育異常的關系研究.pdf

1、Adam10基因在小腦的廣泛表達提示其在小腦發(fā)育過程中可能起到重要的作用。胚胎發(fā)育早期敲除神經系統(tǒng) adam10基因導致小鼠在出生前死亡,阻礙了進一步研究 adam10基因在小腦發(fā)育過程中的作用。我們通過利用CRE-LOXP系統(tǒng)實現膠質細胞(包括放射狀膠質細胞)adam10基因特異性敲除,由于選擇性地敲除膠質細胞的adam10基因,adam10基因敲除小鼠可以存活到出生后3周左右,這為我們研究 adam10基因在小腦發(fā)育過程中的作用提供

2、了前提。條件性敲除小鼠膠質細胞 adam10基因最早在胚胎18.5天出現小腦發(fā)育異常,形態(tài)學上主要表現為小腦分葉和皮層分層缺陷。敲除鼠中膠質細胞最早在胚胎18.5天出現異常,主要表現為相鄰腦葉基底部膠質細胞的胞體排列紊亂。隨著發(fā)育進行,Bergmann膠質細胞形態(tài)分化障礙,失去放射狀突起,不能與腦膜接觸形成終足結構。同時,膠質細胞 BLBP蛋白表達水平下降,膠質細胞凋亡增加。顆粒細胞最早在出生后4天左右出現遷移定位異常,表現為顆粒細胞異

3、常聚集在相鄰腦葉融合處而不能內遷;到出生后21天左右,部分顆粒細胞不能內遷進入內顆粒細胞層,而是異常聚集在腦膜表面或者相鄰腦葉融合處。另外,顆粒細胞前體細胞的增生下降,成熟的顆粒細胞凋亡增加。浦肯野細胞發(fā)育異常主要是成熟、定位障礙,并且這種異常是非細胞自主性的繼發(fā)性改變。出生后特異性敲除膠質細胞或顆粒細胞 adam10基因都不引起小腦發(fā)育異常。Adam10基因敲除導致 Notch I蛋白表達水平下調,但不影響β-catenin、N-ca