多西他賽影響內(nèi)皮細胞生物學行為及抑制其遷移機制的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、冠狀動脈疾?。–AD)一直是威脅人類健康的幾大殺手之一,目前最好的治療手段是在病變部位置入藥物洗脫支架(DESs),可一定程度上減少血管再狹窄的幾率。但臨床結果表明,DESs雖降低了血管再狹窄,卻大大延遲了支架內(nèi)皮化的時間,治療效果不理想。究其原因,DESs上攜帶的抗增殖類藥物的使用,這類藥物多為紫杉醇及其衍生物等,他們大多無細胞特異性,在抑制中膜細胞增殖的同時;也抑制了內(nèi)膜細胞的增殖,使損傷的內(nèi)膜未能快速修復。然而這些藥物延遲內(nèi)皮化的

2、詳細機理卻不清楚,特別是如何延遲內(nèi)皮細胞快速遷移至損傷位點的機制?;诖?,本研究以人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)為細胞模型,體外探究紫杉醇的類似物多西他賽(DTX)對HUVECs的影響及其作用機制,重點關注細胞運動和遷移的經(jīng)典信號通路ROCK是否參與了DTX相關的HUVECs遷移。試圖揭示DTX延遲內(nèi)皮化的原因,探究快速內(nèi)皮化潛在靶點,且為DTX的臨床應用提供更廣泛的理論依據(jù)。
  主要研究結果如下:
  1DTX影響HU

3、VECs生物學行為的濃度依賴性:細胞增殖結果表明,中等劑量的DTX(0.5ng/ml,5ng/ml)即可顯著抑制HUVECs的增殖且具有濃度和時間依賴性;流式細胞儀檢測表明,高劑量的DTX(50ng/ml)出現(xiàn)了明顯的細胞毒性,顯著促進了細胞的凋亡(包括早期凋亡,晚期凋亡和壞死);細胞粘附結果表明,DTX僅延遲了細胞的粘附時間并未影響其粘附總數(shù);單個HUVECs(活細胞工作站)和群體細胞(劃痕法和transwell法)的運動和遷移結果表

4、明,低劑量的DTX(0.05ng/ml)可顯著抑制單個細胞和群體細胞的遷移。表明DTX抑制HUVECs遷移的效應更加敏感。
  2DTX影響細胞增殖和的凋亡相關基因的表達:采用免疫熒光和免疫印跡方法分別對反映細胞增殖情況的蛋白PCNA和表征細胞凋亡的蛋白p53的表達水平進行了定性定量分析。研究結果表明:DTX濃度愈高,PCNA的表達越低且p53的表達越高,說明DTX通過促進促凋亡基因p53的表達加速了細胞的凋亡,這種效應在DTX的

5、濃度為50ng/ml時最為顯著。
  3DTX抑制HUVECs遷移的機制:DTX顯著抑制了黏著斑蛋白Integrinβ1的表達,降低了ROCK信號通路中MLC的磷酸化水平,且在ROCK的抑制劑Y-27632預處理細胞后這種效應愈加顯著,還大大降低了細胞的遷移數(shù)目。說明DTX可能是通過Integrinβ1-ROCK-(p)MLC信號通路抑制細胞的遷移。
  4DTX影響了HUVECs的功能:免疫熒光和免疫印跡定性定量研究表明,

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