抗高血壓藥丁酸氯維地平及其雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品合成工藝研究.pdf

1、丁酸氯維地平是一種短效的新型靜脈注射用二氫吡啶類鈣拮抗劑，通過對(duì)血管的高選擇性，控制動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞外鈣離子的內(nèi)流減少，使動(dòng)脈血管擴(kuò)張，進(jìn)而起到降低動(dòng)脈血壓的效果。它具有起效快、半衰期短等特點(diǎn)。臨床上主要用于不宜口服或口服無效的高血壓，也用于治療急性高血壓和控制圍手術(shù)期高血壓。該藥的研發(fā)公司是英國AstraZeneca公司，美國FDA在2008年8月批準(zhǔn)其上市。
　　為了找到一條適宜工業(yè)化生產(chǎn)的路線，我們對(duì)丁酸氯維地平的合成工藝

2、進(jìn)行了研究，在分析國內(nèi)外合成路線優(yōu)缺點(diǎn)的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)了一條合成路線:以2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁英-4-酮和3-羥基丙腈為起始原料，經(jīng)縮合、一鍋法環(huán)合、水解和酯化4步反應(yīng)合成丁酸氯維地平粗品，總收率為48.3％。粗品經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶，得到丁酸氯維地平純品，其純度滿足制劑對(duì)原料藥的要求。丁酸氯維地平的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振譜（1H-NMR）、質(zhì)譜表征，純度經(jīng)HPLC測(cè)定達(dá)到99.94％以上，最大單雜低于0.04％。
　　本課題著

3、重對(duì)第4步酯化反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化探索，包括反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)溫度、反應(yīng)溶劑、物料比以及重結(jié)晶溶劑的選擇。通過各組產(chǎn)率與高效液相色譜所測(cè)純度比較，最終確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件:以化合物5(1.0 eq)和丁酸氯甲酯(1.3 eq)在乙腈溶劑中回流狀態(tài)下反應(yīng)6h，所得粗品經(jīng)無水乙醇重結(jié)晶可得收率和純度較高的丁酸氯維地平。
　　在合成過程中，由于氧化、水解、脫羧等原因，終產(chǎn)物中會(huì)出現(xiàn)雜質(zhì)，終產(chǎn)物在儲(chǔ)存時(shí)由于光照、高溫以及與空氣接觸會(huì)出現(xiàn)降解雜質(zhì)

4、。我們通過分析合成工藝和降解機(jī)理，發(fā)現(xiàn)9種可能存在的雜質(zhì)。雜質(zhì)對(duì)原料藥的質(zhì)量控制十分重要，許多國家在藥品質(zhì)量研究指導(dǎo)中對(duì)藥品雜質(zhì)研究做出了明確的技術(shù)要求，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)需得到雜質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)品。因此，我們對(duì)雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行逆合成分析，參考文獻(xiàn)設(shè)計(jì)路線定向合成了雜質(zhì)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)過質(zhì)譜和核磁共振氫譜表征后以它們?yōu)闃?biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行質(zhì)量研究。通過相關(guān)雜質(zhì)的合成研究，對(duì)副產(chǎn)物的產(chǎn)生機(jī)理有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，也為丁酸氯維地平的生產(chǎn)、檢測(cè)和儲(chǔ)存等各環(huán)節(jié)減少雜質(zhì)的產(chǎn)生提供了