靶向腫瘤干細(xì)胞的HA-PLGA納米藥物緩釋系統(tǒng)的研究.pdf

1、癌癥是嚴(yán)重威脅人類生命健康的常見疾病之一。腫瘤細(xì)胞中存在一小部分細(xì)胞，它們具有自我更新能力，增殖分化潛能，還具有很強(qiáng)的成瘤能力和耐受化療、放療的特性，它們被稱之為腫瘤干細(xì)胞。腫瘤干細(xì)胞被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生、耐藥性和術(shù)后復(fù)發(fā)的根源。因此消滅腫瘤干細(xì)胞是治愈腫瘤的關(guān)鍵。針對(duì)腫瘤干細(xì)胞治療的納米藥物逐漸引起人們的重視，特別是在納米藥物載體和納米基因載體方面已經(jīng)取得了重大進(jìn)步，但是在靶向策略與精準(zhǔn)性方面還有待提高。目前的主動(dòng)靶向策略比較單一，主要是

2、通過腫瘤干細(xì)胞特異性高表達(dá)的細(xì)胞表面標(biāo)志物來實(shí)現(xiàn)靶向，例如CD44，CD133，CD24等，而發(fā)現(xiàn)的腫瘤干細(xì)胞細(xì)胞表面標(biāo)志物中很多都與正常細(xì)胞所共有，所以這在很大程度上影響了粒子的靶向效率。因此，開發(fā)具有高效靶向、可控緩釋、良好生物相容性的靶向腫瘤干細(xì)胞納米粒子是納米醫(yī)藥領(lǐng)域亟待解決的問題。
　　針對(duì)上述問題，本論文使用生物安全性較高、易于進(jìn)行各種化學(xué)修飾的聚乳酸共羥基乙酸，與聚乙二醇通過化學(xué)合成的方式連接到一起，運(yùn)用乳化法制備成

3、納米粒子，聚乙二醇的修飾可以提高納米粒子的穩(wěn)定性，延長粒子在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間；之后在其表面修飾上透明質(zhì)酸，透明質(zhì)酸可以與腫瘤干細(xì)胞表面的CD44受體結(jié)合，并介導(dǎo)細(xì)胞吞噬，增強(qiáng)粒子的靶向性，使粒子在腫瘤細(xì)胞中聚集；為了進(jìn)一步增加粒子的靶向性，將可以特異性與腫瘤干細(xì)胞結(jié)合的雙腎上腺皮質(zhì)激素樣激酶抗體通過高碘酸鈉氧化，硼氫化鈉還原的方式接枝到納米粒子表面，使粒子能夠在雙重靶向的作用下，在腫瘤部位特異性富集。在此基礎(chǔ)上，本文主要通過動(dòng)態(tài)光散射儀、

4、Zeta電位儀、掃描電鏡、透射電鏡等，對(duì)粒子的形態(tài)、所帶電荷和粒徑大小進(jìn)行表征，其次研究了粒子的包封率、載藥量以及藥物體外釋放性能。然后，通過體外MTT細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)，考察了粒子對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性。最后，利用二維培養(yǎng)的4T1細(xì)胞、三維培養(yǎng)的4T1細(xì)胞和三維培養(yǎng)條件下篩選得到的4T1腫瘤干細(xì)胞作為體外細(xì)胞模型，免疫缺陷鼠作為動(dòng)物模型，系統(tǒng)地檢測(cè)粒子對(duì)腫瘤干細(xì)胞和體內(nèi)腫瘤組織的靶向性。研究結(jié)果表明這種新型的聚合物納米粒子具有很好的生物相容性