2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、藥物的藥代動力學(xué)特征和毒性(ADME/T)是決定候選藥物能否成功上市的關(guān)鍵因素。傳統(tǒng)的藥物設(shè)計中對ADME/T性質(zhì)的重視不夠,導(dǎo)致候選藥物在臨床試驗階段失敗率極高。因此,在藥物研發(fā)初期就考慮ADME/T性質(zhì)將會有助于提高候選藥物的成功率,從而減少藥物開發(fā)的時間和金錢上的浪費。由于ADME/T的高通量實驗測定難以實現(xiàn),使用計算機模擬方法預(yù)測化合物的ADME/T性質(zhì),便成為一條重要途徑。目前已有多種方法用于計算機輔助ADME/T性質(zhì)預(yù)測,包

2、括定量的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)或定量的結(jié)構(gòu)-性質(zhì)關(guān)系(QSPR)、反向分子對接、基于分子片段的機器學(xué)習(xí)算法等。
  本論文提出了一種全新的分子描述符——生物相關(guān)譜(biological relevance spectrum, BRS)表征分子結(jié)構(gòu),BRS反映了一個化合物在生物相關(guān)空間中的分布,與生物活性、毒性等因素相關(guān)。借助SVM方法分別構(gòu)建了化合物的人體小腸吸收、血腦屏障透過、亞細(xì)胞單位分布、急性毒性和成藥性預(yù)測模型,對生物

3、相關(guān)譜在化合物ADME/T性質(zhì)預(yù)測中的應(yīng)用進行初步探索。
  論文主要包括以下幾個部分:
  第一部分BRS用于藥物的藥代動力學(xué)性質(zhì)預(yù)測首先,使用SVM判別分析方法構(gòu)建了藥物的人體小腸吸收、血腦屏障透過的預(yù)測模型。兩個模型的總體預(yù)測準(zhǔn)確率分別達到97.96%和97.40%,使用獨立測試集對模型的推廣能力進行驗證,預(yù)測準(zhǔn)確率分別為93.69%和68.29%。然后,選用Drugbank數(shù)據(jù)庫中定位在細(xì)胞核(Nucleus)和細(xì)胞

4、周質(zhì)(Periplasm)這兩個亞細(xì)胞單位的上市藥物,構(gòu)建了藥物的亞細(xì)胞分布預(yù)測模型,模型對測試集進行預(yù)測的總體準(zhǔn)確率為81.82%,對訓(xùn)練集進行留一法驗證,準(zhǔn)確率為87.50%。
  第二部分BRS用于化合物的毒性預(yù)測使用SVM回歸分析方法,依據(jù)ToxicFinder數(shù)據(jù)庫中化合物的鼠(mouse)經(jīng)肌肉給藥途徑(intramuscular)和兔(rabbit)經(jīng)靜脈注射途徑(intravenous)這兩個不同體系的毒性實驗數(shù)據(jù)

5、,構(gòu)建了化合物急性毒性預(yù)測模型。兩個模型對測試集進行預(yù)測,決定系數(shù)R2分別為0.7110和0.7701。
  第三部分BRS用于化合物的成藥性預(yù)測以Drugbank數(shù)據(jù)庫中經(jīng)FDA批準(zhǔn)成功上市的藥物為正樣本,分別以非藥物合成化合物和研究失敗的藥物做負(fù)樣本,建立了兩個化合物成藥性的SVM判別模型,兩個模型測試集的總體準(zhǔn)確率分別是81.42和75.57%。利用這兩個模型分別對MDDR數(shù)據(jù)庫中不同藥物開發(fā)階段化合物進行預(yù)測的結(jié)果均顯示,

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