生物相關(guān)譜在血腦屏障透過性預(yù)測中的應(yīng)用.pdf

1、為了改變藥物設(shè)計(jì)與開發(fā)高投入低產(chǎn)出的困境，藥物化學(xué)家提出了許多理論指標(biāo)（分子多樣性、類藥性、類先導(dǎo)性等）來指導(dǎo)化合物庫的設(shè)計(jì)。2009年，我們課題組提出了生物相關(guān)性(BR)的指標(biāo)。生物相關(guān)性是一個分子對生物體生存的重要性及其來源于生物合成的可能性，前期的研究結(jié)果表明，該指標(biāo)可以區(qū)分不同來源的化合物，可以在藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)領(lǐng)域提供有益的理論指導(dǎo)。在生物相關(guān)性的計(jì)算過程中，目標(biāo)化合物同生物相關(guān)代表性化合物數(shù)據(jù)庫(BRCD)的相似性構(gòu)成了一個2

2、000維的向量。BRCD是生物相關(guān)空間的均勻采樣，具有高度的代表性，因此，該向量給出了目標(biāo)分子在生物相關(guān)空間中的分布，隱含了重要的結(jié)構(gòu)或活性信息，稱為生物相關(guān)譜(BRS)。
　　 為驗(yàn)證BRS在化合物ADME/T特性預(yù)測中的有效性，本文利用BRS描述符和支持向量機(jī)方法建立了血腦屏障(BBB)透過性的預(yù)測模型。主要研究結(jié)果如下:
　　 1)本論文采用KEGG57.0版本將BRCD升級至2011版本，對比了基于BRCD200

3、6和BRCD2011的計(jì)算結(jié)果(DNP、CMC、ACD-3D、MDDR數(shù)據(jù)庫的生物相關(guān)性;CMC和MDDR中同活性化合物的生物相關(guān)性;MDDR中不同開發(fā)階段化合物的生物相關(guān)性），發(fā)現(xiàn)兩個版本的結(jié)果具有一致性，說明方法具有可靠性和穩(wěn)定性。
　　 2) GDB-13數(shù)據(jù)庫的生物相關(guān)性的計(jì)算結(jié)果表明整個化學(xué)空間的分子生物相關(guān)性低于ACD、MDDR等數(shù)據(jù)庫的生物相關(guān)性;通過計(jì)算MDDR數(shù)據(jù)庫中不同上市年代藥物的生物相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)生物相關(guān)性

4、隨年代呈下降趨勢。
　　 3)化合物透過血腦屏障(BBB)的能力是藥代動力學(xué)的重要指標(biāo)，本論文以BRS作為多維描述符，運(yùn)用支持向量機(jī)(SVM)的方法建立了化合物logBB值的回歸預(yù)測模型，模型的R2為0.9754，對測試集預(yù)測的R2為0.8891。此外，我們還建立了多個血腦屏障透過性的分類預(yù)測模型，這些模型的整體分類準(zhǔn)確率達(dá)到97％以上。驗(yàn)證了BRS在血腦屏障透過性預(yù)測中的有效性，證明BRS可以用于化合物的ADME/T特性預(yù)測，