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文檔簡介
1、快捷地找出簡單明了的數(shù)學(xué)模型是QSAR研究發(fā)展的趨勢。本研究主要對PLS變量篩選方法進(jìn)行了探索,探討快速從大量分子描述符中提取與藥代動力學(xué)活性參數(shù)重要相關(guān)的描述符的方法,選取藥物分子體內(nèi)吸收、分布、排泄等活性作代表,優(yōu)化描述符集,最終建立PLS回歸模型并進(jìn)行校驗(yàn)。如以134個(gè)化合物分子透Caco-2細(xì)胞層系數(shù)log(P)為例,首先通過DRAGON軟件快速計(jì)算這些分子的大量描述符,進(jìn)而根據(jù)變量方差、非零樣本數(shù)及變量間相關(guān)系數(shù)對其進(jìn)行預(yù)處理
2、;再通過多次利用PLS方法確定潛變量數(shù)A并計(jì)算相應(yīng)描述符的VIP值,快速篩選與活性密切相關(guān)的優(yōu)化描述符;最后應(yīng)用優(yōu)化描述符建立PLS回歸模型,并對模型進(jìn)行了嚴(yán)格的內(nèi)部外部檢驗(yàn)。從3764個(gè)描述符中快速選出了58個(gè)重要變量,PLS回歸方法進(jìn)行建模,得n=96,A=5,r=0.8548,RMSE=0.45,q=0.7576,RMSV=0.59,np=38,rp=0.7432,RMSP=0.60,模型評估能力好,穩(wěn)定性高,有一定外部預(yù)測能力,
3、說明利用PLS變量篩選法,能獲得重要相關(guān)變量,建立起具備良好性能的QSAR模型。同時(shí),把該方法應(yīng)用到對人體小腸吸收、經(jīng)皮吸收和透胎盤屏障特性的模型分析中,獲得良好性能QSAR模型。借助原始變量的投影重要性指標(biāo)VIP來分析,與活性的重要相關(guān)的描述符,PLS變量篩選法為QSAR/QSPR研究中從大量描述符中提取具有良好穩(wěn)定性和預(yù)測能力的描述符集,進(jìn)行 QSAR分析,提供了一種簡單快速的方法。
采用MEDV描述符來評估70個(gè)化合物的
4、血腦屏障通透性的PLSR模型得到了建立和驗(yàn)證。PLSR模型M1(n=57,A=4,m=39,r=0.9202,RMSE=0.28, F=71.87,q=0.7956, RMSV=0.44,np=13,Rp=0.6649,RMSP=0.78)具有良好的估計(jì)能力,高穩(wěn)定性,以及較好的預(yù)測能力。MEDV描述符能通過VSMP軟件簡單計(jì)算得到,能直接、快速地計(jì)算出一個(gè)分子的二維拓?fù)浣Y(jié)構(gòu),表征出化合物分子環(huán)境中各原子的電性特征與原子間距離。MEDV
5、描述符能很好的用于透血腦屏障特性的預(yù)測。通過對 VIP值排序分析,獲得了一些對血腦屏障通透性有重要影響的描述符,從而推導(dǎo)化合物中主要影響其血腦屏障通透性的分子結(jié)構(gòu)有-CH3,-CH2-,=CH-,=C=,≡C-,-CH<,=CH<,=N-,-NH-,=O,和-OH。直觀、簡便地從分子二維結(jié)構(gòu)上對血腦屏障通透性進(jìn)行分析,這正是QSAR分析所期待的較理想結(jié)果。說明MEDV描述符也有可能較好地應(yīng)用到藥物的ADME參數(shù)的QSAR評估中。
6、 最后選用103個(gè)藥物,采用PLS變量篩選方法對DRAGON和MEDV描述符進(jìn)行篩選,對該103個(gè)分子的藥物分子藥代動力學(xué)的6個(gè)參數(shù)(包括人腸吸收、口服生物利用度、血漿蛋白結(jié)合率、分布容積、腎清除率和半衰期)進(jìn)行了系統(tǒng)QSAR分析,分別獲得了不同質(zhì)量的六個(gè)QSAR模型。評價(jià)得除口服生物利用度和半衰期外的四個(gè)模型,質(zhì)量較高,能用來可靠地預(yù)測其定義結(jié)構(gòu)應(yīng)用域范圍內(nèi)的藥物分子對應(yīng)活性,可快速、較系統(tǒng)預(yù)測對應(yīng)ADME活性。在DRAGON描述符
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