生物相關(guān)性的表征及其在藥物發(fā)現(xiàn)中的初步應(yīng)用研究.pdf

1、藥物篩選的目的就是尋找可以與靶標(biāo)大分子結(jié)合并產(chǎn)生生物活性的配體分子，但現(xiàn)有藥物篩選指標(biāo)(類藥性、類先導(dǎo)性等)均沒有將蛋白質(zhì)活性位點的信息考慮在內(nèi)。由于蛋白質(zhì)活性位點的信息都被編碼在能夠與蛋白質(zhì)結(jié)合的配基分子中，可以利用配基分子的信息指導(dǎo)藥物設(shè)計。為此，本論文提出一個全新的指標(biāo)--生物相關(guān)性。 所謂生物相關(guān)性，是指對一個分子來源于生物合成可能性及其對生物體生存的重要性的度量。本論文利用化學(xué)信息學(xué)方法，通過計算機(jī)編程實現(xiàn)該指標(biāo)的表征

2、，并對該指標(biāo)在藥物設(shè)計與發(fā)現(xiàn)中的潛在應(yīng)用進(jìn)行了初步研究。 首先，基于候選化合物庫與標(biāo)準(zhǔn)生物相關(guān)分子(BRCD)的相似性(Molprint2D)，設(shè)計了一個全新的算法實現(xiàn)生物相關(guān)性的表征。通過對DNP、CMC、MDDR、ACD-3D數(shù)據(jù)庫進(jìn)行計算，驗證了該指標(biāo)的合理性；通過對比CMC和MDDR中同活性的化合物、MDDR中不同開發(fā)階段的化合物以及不同上市年代的藥物，發(fā)現(xiàn)生物相關(guān)性可以很好的區(qū)分藥物和候選化合物，提高化合物的生物相關(guān)性

3、有助于提高藥物篩選成功率，這表明生物相關(guān)性可以有效的應(yīng)用于藥物設(shè)計領(lǐng)域。 其次，分別構(gòu)建基于初級代謝產(chǎn)物(Pri-BRCD)和天然產(chǎn)物(NPRCD)的樣本數(shù)據(jù)庫，采用相同的算法重復(fù)對上述體系的研究，發(fā)現(xiàn)基于BRCD的判別效率要優(yōu)于以Pri-BRCD和NPRCD為樣本庫的研究結(jié)果，說明BRCD更適合應(yīng)用于藥物開發(fā)，也證實了本論文初步研究出發(fā)點的正確性。 再次，利用貝葉斯歸類算法重復(fù)對上述體系的研究，對比基于分子相似性算法與

4、貝葉斯判別分析的優(yōu)劣。結(jié)果表明，本研究提出的基于分子相似性的算法在打分上具有歸一、區(qū)分度高的特點，具有明顯的優(yōu)越性；同時，利用Pipeline Pilot軟件實現(xiàn)了以上兩種算法的自動計算流程。 最后，通過分子描述符的計算和相關(guān)性分析，給出了生物相關(guān)性的主要影響因素，對比該指標(biāo)與毒性、類藥性等現(xiàn)有指標(biāo)的關(guān)系，探討生物相關(guān)性的本質(zhì)。 本論文提出的生物相關(guān)性，是一個基于生物配基的、全新的藥物篩選指標(biāo)，從算法上看，該方法不需要負(fù)