國產(chǎn)化淀粉樣蛋白顯像劑[11C]6-OH-BTA-1結(jié)合18F-FDG PET在阿爾茨海默病中的應(yīng)用研究.pdf

1、第一部分：淀粉樣蛋白顯像劑11C-PIB國產(chǎn)化及臨床應(yīng)用可行性分析
　　目的：在原有的化學(xué)合成模塊基礎(chǔ)上，研究淀粉樣蛋白顯像劑[N-甲基-11C]2-[4’-(甲氨基)苯基]-6-羥基苯并噻唑(11C-6-OH-BTA-1，11C-PIB，即匹茲堡化合物)自動(dòng)化制備，實(shí)現(xiàn)PIB前體及制備的完全國產(chǎn)化。并對(duì)制備的PIB質(zhì)量控制，進(jìn)行藥物臨床應(yīng)用的可行性分析。
　　方法：采用氫化鋰鋁/四氫呋喃(LAH/THF)還原法制得的11C

2、-碘代甲烷(11CH3I)在線轉(zhuǎn)換成活性更高的11C-三氟磺酸甲酯(11CH3OTf)，通入錐形反應(yīng)瓶內(nèi)和PIB前體(6-OH-BTA-O，進(jìn)口及自制前體)丁酮溶液在鹽冰浴條件下反應(yīng)，利用改進(jìn)的HPLC方法純化產(chǎn)品，并對(duì)最終產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制；比較國產(chǎn)化和進(jìn)口前體的PIB生物學(xué)特性及安全性；進(jìn)行不同人群腦部PET顯像，驗(yàn)證國產(chǎn)化PIB的可行性、圖像質(zhì)量及注射后病人的不良反應(yīng)評(píng)估。
　　結(jié)果：通過改進(jìn)自動(dòng)化制備工藝，最終得到可供注射的

3、11C-PIB10％乙醇溶液，產(chǎn)品中完全不含乙腈；合成的11C-PIB在物理學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)方面的鑒定結(jié)果均符合SFDA頒布的《正電子放射性藥物質(zhì)量控制指導(dǎo)原則》。自制前體(6-8mg)的用量相對(duì)于進(jìn)口前體(1mg)用量較大，但價(jià)格相對(duì)便宜；在合成成功率、放化產(chǎn)率、放化純度、產(chǎn)率方面，自制前提分別為95.4％、(40±4)％、92％-93％、(27±5)％，進(jìn)口前提分別為87.5％、(40±4)％、92％-93％、(25±5)％；二者相

4、似。在注射后患者除出現(xiàn)不同程度的疼痛(含有少量的乙醇溶液)，均無其他不良反應(yīng)(如過敏反應(yīng)、頭痛、靜脈炎等癥狀)。自制前體的PIB顯像劑腦部顯像圖像質(zhì)量清晰，各腦區(qū)的放射性分布情況在與文獻(xiàn)報(bào)道一致，與進(jìn)口前體制備無明顯差異；國產(chǎn)化試劑及進(jìn)口前體制備的PIBPET腦部顯像的全腦放射性一時(shí)間曲線變化一致。
　　結(jié)論：自制國產(chǎn)化前體的11C-PIB制備路線穩(wěn)定；對(duì)人體顯像安全可靠；證明自行研制PIB前體制備及PIB完全國產(chǎn)化的可行性。

5、r>　　第二部分aMCI及AD基于統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖的FDGPET研究
　　目的：利用氟-18標(biāo)記的脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層成像(18F-FDGPET)研究阿爾茨海默病(Alzheimet’sdisease，AD)、遺忘型輕度認(rèn)知障礙(atonestic-typemildcognitiveimpairement，aMCI)患者相對(duì)于正常老年人腦部葡萄糖代謝改變的特點(diǎn)。
　　方法：運(yùn)用PET對(duì)27例輕度AD患者、10例aMCI患者及2

6、1例年齡匹配人群進(jìn)行腦葡萄糖代謝成像，基于Matlab平臺(tái)上SPM8對(duì)掃描獲得的腦葡萄糖代謝圖像進(jìn)行預(yù)處理，再對(duì)AD組、aMCI組和對(duì)照組的葡萄糖代謝水平進(jìn)行基于體素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
　　結(jié)果：與正常老年組比較，AD組大腦葡萄糖代謝減低的腦區(qū)包括后扣帶回(BA23、31)及楔前葉(BA19)、雙側(cè)頂葉(BA40)、雙側(cè)顳葉(BA20、21、22、37)、雙側(cè)額葉(BA6、9、10)等部位(p<0.001，uncorrected，K≥

7、50voxels)。AD組大腦葡萄糖代謝相對(duì)于aMCI組減低的腦區(qū)包括后扣帶回(BA23、31)及楔前葉(BA19)、顳頂葉(BA40、20、21、22、39)及額葉(BA6、8、9)等部位(p<0.001，uncorrected，K≥50體素)。AD組與aMCI組葡萄糖減低的體素?cái)?shù)目要少于AD組與正常對(duì)照組的體素?cái)?shù)目。aMCI組葡萄糖代謝相對(duì)于正常組僅右側(cè)枕葉的舌回(BA17)有局部減低(p<0.05，uncorrected)。

8、>　　結(jié)論：基于像素水平的分析研究能早期發(fā)現(xiàn)AD患者的葡萄糖代謝減低模式改變。對(duì)輕微的認(rèn)知功能障礙人群的腦部葡萄糖代謝有所減低但不顯著，與AD有一定的區(qū)別。
　　第三部分：11C-PIBPET結(jié)合FDG在認(rèn)知功能改變?nèi)巳褐械呐R床應(yīng)用研究
　　目的：運(yùn)用自主合成的PIB進(jìn)行腦部PET顯像，分析AD、aMCI、正常對(duì)照組及其他認(rèn)知功能障礙的PIB顯像的腦部分布特征，并結(jié)合FDG代謝的變化對(duì)AD的早期診斷提供參考價(jià)值。
　　

9、方法：運(yùn)用PET對(duì)13例輕度AD患者、6例aMCI患者及6例正常老年人進(jìn)行腦PIB及FDG代謝顯像。視覺分析不同人群PIB的分布特點(diǎn)，比較FDG、PIB對(duì)AD、aMCI、正常人及其他認(rèn)知功能障礙的鑒別價(jià)值。Listmode軟件ROI分析不同人群的腦皮質(zhì)區(qū)的時(shí)間-放射性曲線、腦皮質(zhì)/小腦的SUVR的變化曲線；基于Matlab平臺(tái)上SPM8對(duì)掃描獲得的腦PIB圖像進(jìn)行預(yù)處理，比較輕度AD組、aMCI組和對(duì)照組PIB基于體素差異的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

10、
　　結(jié)果：所有人群早期都呈現(xiàn)快速血流相分布，隨后小腦區(qū)域PIB快速洗脫；40分鐘后不同人群PIB分布出現(xiàn)差異。所有AD及4例MCI的額葉、外側(cè)顳葉、后扣帶回及楔前葉PIB滯留明顯，而正常對(duì)照組的相關(guān)區(qū)域PIB滯留量較少。正常人群的皮質(zhì)功能區(qū)與小腦比值SUVR曲線顯示呈下降趨勢(shì)，而AD患者與小腦的SUYR比值提示30min后曲線呈上升趨勢(shì)。PIB對(duì)AD診斷的敏感度為100％，而FDG為84.6％；正常對(duì)照組PIB與FDG診斷的具有

11、一致性。但對(duì)aMCI的判斷上有較大的差異，6例aMCI的FDG無明顯特異性的改變而不能判斷，而PIB有4例呈類AD表現(xiàn)。其他3例因進(jìn)行性核上性麻痹、額顳葉癡呆、血管性癡呆無淀粉樣蛋白沉積呈陰性表現(xiàn)，F(xiàn)DG有不同程度的改變。與正常對(duì)照組比較，AD組的額葉、外側(cè)顳葉、頂葉、前后扣帶回、楔前葉、基底節(jié)區(qū)域的PIB滯留量增加，內(nèi)側(cè)顳葉無增加(p<0.001，uncorrected，K≥150像素)；aMCI組的額葉、外側(cè)顳葉、后扣帶回、楔前葉、