齊多夫定脂質(zhì)前藥自組裝體的研究.pdf

1、對于細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮療效的藥物來說，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)是很有必要的。水溶性藥物經(jīng)過親脂衍生化能夠提高對細(xì)胞膜的通透性；但脂溶性藥物在體液中的傳遞又成為一個難題。為解決以上矛盾，本文以水溶性核苷類抗HW藥物齊多夫定(AZT)為模型藥物，進(jìn)行了自組裝藥物傳遞系統(tǒng)(Self-assembled drugdelivery system，SADDS)的研究。即將AZT親脂衍生化后制備其自組裝體，并考察CPNZ自組裝體體內(nèi)外行為的一般規(guī)律。具體研究容包括：

2、 1.脂質(zhì)前藥的合成設(shè)計并合成了抗HIV藥物齊多夫定的4個脂質(zhì)前藥，即十四醇基膦酰齊多夫定(TPZ)、十六醇基膦酰齊多夫定(HPZ)、十八醇基膦酰齊多夫定(OPZ)和膽固醇基膦酰齊多夫定(CPNZ)以及活性中間體齊多夫定單膦酸酯。 2.脂質(zhì)前藥的理化性質(zhì)溶解性主要由溶質(zhì)分子與溶劑分子間的氫鍵作用和疏水相互作用決定。搖瓶法測得AZT在正辛醇/PBS(pH 7.4)體系中l(wèi)og P為0.0913，OPZ和CPNZ的實測logP值分

3、別為0.552和0.928，前藥的親脂性明顯增強(qiáng)；而OPZ和CPNZ的預(yù)測logP值分別為7.33和8.89，前藥分子分布于油水界面，從而導(dǎo)致實測值小于預(yù)測值，即前藥具有典型的兩親性。 3.自組裝體的制備及結(jié)構(gòu)特點采用乙醇注入法制備得到了高度分散、濃度高且均勻穩(wěn)定的膽固醇基膦酰齊多夫定自組裝體。通過微觀手段觀察，分析自組裝體形成的自組裝機(jī)理為：CPNZ分子在膽固醇基團(tuán)的疏水相互作用和膦酰核苷基團(tuán)的氫鍵作用下自發(fā)地排列成雙分子層結(jié)

4、構(gòu)，近而彎曲形成球形囊泡；自組裝體平均表觀粒徑100 nm，Zeta電位為-20.3mv。 4.自組裝體的物理穩(wěn)定性常壓加熱和高溫高壓下自組裝體均稍有沉淀，且前藥的含量都急劇下降。高速離心(<10000rpm)基本不會改變自組裝體的粒度。冷藏放置1個月濃度幾乎沒有變化。高濃度樣品重新分散易。 5.自組裝體的化學(xué)穩(wěn)定性以HPLC為含量測定方法，考察了不同pH緩沖液、不同動物血漿、以及家兔組織勻漿液對自組裝體中CPNZ分子的

5、水解情況。自組裝體在強(qiáng)酸、強(qiáng)堿性緩沖液中很快水解成．AZT，中性和弱酸性緩沖液中長時間保持穩(wěn)定，t<,1/2>在315 h以上；而在各動物血漿和家兔組織勻漿液中水解稍快，t<,1/2>小于20 h。不同動物血漿中，CPNZ的水解速率沒有顯著差異。在家免主要器官組織勻漿液中的穩(wěn)定性有差異，肝脾中的t<,1/2>小于2 h，肺中的t<,1/2>約為10 h。 6.自組裝體在動物體內(nèi)的藥代動力學(xué)和組織分布膽固醇基膦酰齊多夫定自組裝體

6、于家兔和大鼠靜脈注射給藥后迅速從血液向各主要組織(肝、脾、肺)分布，分布t<,1/2>分別為4.37min和4.22min；消除t<,1/2>分別為48min和114min；有一定的長循環(huán)性。對巨噬系統(tǒng)，尤其是肝脾肺都有明顯的靶向性。家免給藥0.5h后肝中的CPNZ量占給藥劑量的50％以上，肝脾中CPNZ濃度遠(yuǎn)高于血漿和其它器官，其半衰期分別為21h和11h：大鼠給藥0.5h后肝中的CPNZ量占給藥劑量的42％以上，肝脾肺中CPNZ濃度