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文檔簡介
1、自組裝藥物傳遞系統(tǒng)(Self-assembled drug delivery system,SADDS)是指兩親性藥物或前藥分子在水溶液中自組裝形成的膠束、囊泡、立方相等高度分散的聚集體[1]。自組裝體具有載藥量大、穩(wěn)定性好、無藥物滲漏等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)還具有靶向性和控釋效果[2]。
本文以齊多夫定(Zidovudine,AZT)為模型藥物,將AZT親脂衍生化得到膽固醇基磷酰齊多夫定(5’-cholesteryl-phospho
2、ryl zidovudine,CPZ),制備其自組裝體,并考察其體內(nèi)外行為的規(guī)律。研究包括:
1.膽固醇基磷酰齊多夫定的合成及性質(zhì)
設(shè)計(jì)CPZ合成路線并進(jìn)行了制備,對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證??疾霤PZ在不同有機(jī)溶劑中的溶解性,以及Langmuir單分子層性質(zhì)。AZT脂質(zhì)衍生化后得到的CPZ,其脂溶性大大增強(qiáng),疏水相互作用成為影響CPZ溶解性的主要因素;CPZ可在水/空氣界面上形成完整的單分子層,有一定兩親性。
3、 2.膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝體的制備及結(jié)構(gòu)特點(diǎn)
選擇四氫呋喃(Tetrahydrofuran,THF)為溶劑,超純水為分散介質(zhì),渦旋注入法制備CPZ自組裝體,得到外觀均一穩(wěn)定的CPZ自組裝體。用透射電鏡和激光粒度測(cè)定儀考察其形態(tài)、Zeta電位和粒徑。結(jié)果表明CPZ自組裝體為大小較規(guī)則的球形囊泡結(jié)構(gòu),其粒徑平均為130nm,Zeta電位為-35.4mV穩(wěn)定性好。
3.膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝體的物理穩(wěn)
4、定性
考察CPZ自組裝體在不同環(huán)境(高溫高壓、離心沉降等)下的物理穩(wěn)定性。結(jié)果顯示高溫高壓、離心沉降、室溫長期放置均對(duì)自組裝體的結(jié)構(gòu)形態(tài)無影響,含量基本無變化。室溫長期放置后,自組裝體保持穩(wěn)定,底部會(huì)有少許沉淀析出,搖勻后恢復(fù)原來的狀態(tài)。
4.膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝體的化學(xué)穩(wěn)定性
考察CPZ自組裝體在不同條件(不同pH緩沖液、小鼠各組織勻漿、動(dòng)物血漿)下的化學(xué)穩(wěn)定性。結(jié)果顯示CPZ在酸性緩沖
5、溶液(pH1.0和pH2.0的緩沖液)穩(wěn)定性差降解較快,t1/2分別為18.78和50.2h;pH5.0和pH7.4環(huán)境下相對(duì)穩(wěn)定,t1/2分別為117.5和154.0h;pH9.0和12.0環(huán)境下較穩(wěn)定,t1/2分別為866.3h和1155.0h。CPZ自組裝體在小鼠血漿中降解較快,t1/2為68.6h;在大鼠、猴血漿中降解較慢,t1/2為別為256.7h和364.7h。CPZ自組裝體在小鼠肝組織勻漿中降解較快,t1/2為1.5h;脾
6、中稍慢,t1/2為6.0h;肺中降解最慢,t1/2為24.7h。
5.CPZ自組裝體的小鼠藥代動(dòng)力學(xué)
CPZ自組裝體具有明顯單核巨噬細(xì)胞靶向性,昆明小鼠靜注給藥后在體內(nèi)迅速分布到巨噬細(xì)胞豐富的組織和器官(肝、脾、肺等),分布t1/2(t1/2α)為6.2min;消除t1/2(t1/2β)為178.8min。
6.膽固醇基磷酰齊多夫定自組裝體的體外藥效學(xué)
體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明,CPZ自組
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