辛伐他汀對(duì)咖啡因和氟烷誘導(dǎo)的骨骼肌釋鈣反應(yīng)的影響.pdf

1、他汀類降脂藥(HMG—CoA還原酶抑制劑)因可降低心血管事件發(fā)生率而被廣泛應(yīng)用。盡管通常情況下能被很好耐受，但他汀類藥物的各種肌毒性不良反應(yīng)(從一過性肌酸磷酸激酶升高到可危及生命的橫紋肌溶解)仍時(shí)有發(fā)生。有研究顯示，某些因服用他汀類藥物而出現(xiàn)肌毒性不良反應(yīng)的患者行骨骼肌咖啡因—氟烷收縮實(shí)驗(yàn)(Caffeine and halothane contracture test，CHCT)結(jié)果可呈陽性，提示這些患者為惡性高熱易感者(maligna

2、nt hyperthermia—susceptible，MHS)，這使他們?cè)谶M(jìn)行手術(shù)和麻醉時(shí)將面臨潛在的危險(xiǎn)。另有研究顯示，某些麻醉后出現(xiàn)了不典型惡性高熱(malignant hyperthermia，MH)癥狀(不伴有發(fā)熱的肌酸激酶升高、橫紋肌溶解等)的患者術(shù)前也曾服用過他汀類藥物。 目的：研究他汀類藥物代表藥物——辛伐他汀的肌毒性副作用是否會(huì)改變咖啡因和氟烷誘導(dǎo)的骨骼肌釋鈣反應(yīng)的敏感性。 方法：用0.01～5μM辛伐

3、他汀作用于原代培養(yǎng)乳鼠骨骼肌肌管48小時(shí)后，用MTT法測(cè)定肌管存活力；分別在光鏡和電鏡下觀察肌管外觀形態(tài)和內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)；利用半定量免疫熒光法測(cè)定肌質(zhì)網(wǎng)(sarcoplasmic reticulum，SR)膜釋鈣通道——藍(lán)尼定Ⅰ型受體(ryanodine receptors type 1，RyR1)的表達(dá)；利用熒光鈣離子成像技術(shù)測(cè)定肌管內(nèi)鈣離子濃度(intracellular calcium concentration，[Ca2+]i)在

4、靜息狀態(tài)下的水平，并觀察給予去極化刺激(給予60mMKCl)以及濃度梯度的咖啡因和氟烷刺激后肌管[Ca2+]i的變化。用單因素方差分析對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，P<0.05認(rèn)為有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果：辛伐他汀(0.01～5μM)可劑量依賴性的抑制肌管存活力、改變肌管外觀形態(tài)和內(nèi)部超微結(jié)構(gòu)、抑制RyR1的表達(dá)并增加肌管靜息[Ca2+]i。與對(duì)照組相比，經(jīng)0.01μM辛伐他汀作用的肌管的SR鈣離

5、子最大釋放量升高并達(dá)峰值，隨著辛伐他汀作用濃度的增加，SR貯鈣量逐漸回落，甚至低于對(duì)照組。肌管對(duì)低濃度咖啡因(0.625～2.5mM)和氟烷(1～5mM)誘導(dǎo)的釋鈣反應(yīng)性未受到辛伐他汀(0.01～5μM)的影響(P>0.05)。然而，經(jīng)0.01μM辛伐他汀作用的肌管對(duì)60mMKCl和高濃度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導(dǎo)的釋鈣反應(yīng)明顯增強(qiáng)(P<0.05)；0.1μM辛伐他汀未顯著改變肌管對(duì)60mMKCl和高濃

6、度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導(dǎo)的釋鈣反應(yīng)(P>0.05)；經(jīng)1～5μM辛伐他汀作用的肌管對(duì)60mMKCl和高濃度咖啡因(10mM和20mM)和氟烷(20mM和40mM)誘導(dǎo)的釋鈣反應(yīng)明顯降低(P<0.05)。 結(jié)論：辛伐他汀肌毒性副作用可改變肌管對(duì)大劑量咖啡因和氟烷的敏感性。當(dāng)辛伐他汀產(chǎn)生的毒性作用較弱、肌管尚處于自我調(diào)節(jié)的代償期時(shí)，對(duì)大劑量咖啡因和氟烷的敏感性可增強(qiáng)；當(dāng)辛伐他汀產(chǎn)生的毒性作用較強(qiáng)