高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療6年的臨床療效、安全性和基因耐藥的觀察.pdf

1、20多年以來，艾滋?。╝cquired immunodeficiency syndrome，AIDS）給人民的健康和生命造成的危害越來越嚴重，成為世界各國政府高度重視的重大公共衛(wèi)生問題。高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART）的應用和推廣，使得抗艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）治療取得了很好的臨床效果，有效地降低了HIV/AI

2、DS的發(fā)病率和死亡率、減少了傳染性、提高了感染者的生存質(zhì)量，是艾滋病預防和治療史上一個重要的里程碑。 近年來我國已有不少關于HAART療效及安全性的文章和報道，但僅限于短期療效的觀察資料，五年以上的長期抗病毒效果暫未見報道。但HIV的感染是慢性的、長程的，抗HIV治療需終生服藥，因此長期HAART的資料更具有臨床價值。研究表明：長期HAART療效毒副反應及病毒耐藥的規(guī)律與短期的HAART資料既有聯(lián)系也有不同的特點。本文就近6年來

3、本研究室開展HAART治療的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副作用進行小結(jié)，同時討論了少量病例耐藥基因突變的情況。目前罕見國內(nèi)類似報道。本研究包括以下二部分： 第一部分高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療6年的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副反應 目的：評估中國的艾滋病患者以奈韋拉平加兩個核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑組合的長期的抗病毒效果、免疫重建效果和毒副反應。 方法：從2002年10月到2004年5月共對57例HIV-1/AIDS陸續(xù)開始

4、了高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療，定期隨訪到2008年12月為止。HAART方案主要是兩個核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nucleoside reverse transcriptase inhibitor，NRTI）加一個非核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTI）奈韋拉平。隨訪期間定期監(jiān)測治療對象的病毒載量和T細胞亞群的變化，記錄藥物的毒副反應并適當處理，以及追蹤血常

5、規(guī)、主要生化指標的變化；對治療出現(xiàn)病毒學失敗或嚴重毒副作用反應的患者及時調(diào)整用藥方案和對癥處理。 結(jié)果：57例接受HAART的患者中，40例持續(xù)追蹤了4年以上。觀察顯示經(jīng)過5-6年治療，超過60％的患者病毒載量<50拷貝/ml。CD4細胞比治療前平均上升了329個/ul。CD8+細胞平均下降128個/ul，CD4+CD45RA+CD62L童貞細胞和CD4+CD45R0記憶細胞逐漸上升，CD8+CD38+免疫激活細胞逐漸下降。這些

6、變化均以治療2年內(nèi)較明顯，治療2年以上的長期趨勢變緩，但6年時均未達到正常人的水平。32例（56％）先后出現(xiàn)過各種可能與藥物相關的毒副作用，主要為消化道癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、皮疹和脫發(fā)，多發(fā)生于治療開始后24周內(nèi)；血脂分布異常的軀體表現(xiàn)少見，多發(fā)生于2年以后。實驗室指標改變主要有：29.8％（17/57）患者出現(xiàn)了GGT的升高，26.3％（15/57）患者血脂升高，其中10.5％（6/57）的患者出現(xiàn)了軀干異常脂肪分布，主要發(fā)生于女性患者

7、。有25例患者發(fā)生過血象異常、肝功能受損、腎功能變化和淀粉酶升高。3例患者發(fā)生過3級毒副反應（2例為外周神經(jīng)炎，分別于第5、6月；一例懷疑乳酸酸中毒，發(fā)生于治療第8月），1例患者發(fā)生Ⅲ級皮疹（第4月）。 結(jié)論：首次報道中國HIV/AIDS的HAART治療6年的前瞻性觀察，結(jié)果提示奈韋拉平加兩個核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的HAART藥物組合對大部分患者有效：病毒持續(xù)抑制，CD4細胞一直在增加，異常免疫激活逐漸緩解。沒有出現(xiàn)意料之外的副作

8、用且可控制，主要的毒副反應和死亡多發(fā)生在治療一年內(nèi)。顯示了兩種核苷類藥物加一種非核苷類藥物的HAART方案對中國HIV/AIDS長期治療的有效性和安全性。 第二部分 HIV耐藥基因檢測 目的：評估兩個核苷類藥物和非核苷類藥物奈韋拉平三藥組合的HAART治療6年的病毒耐藥情況，為更有效的開展高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療提供參考。 方法：從2002年10月到2004年5月共有57例HIV-1感染者陸續(xù)開始了HAART治療，分

9、別抽取治療前以及治療后病毒反彈（RT-PCR≥103copies/ml）的標本進行耐藥基因（pol基因）檢測，并對擴增片段進行核苷酸序列測定分析。標本共64例（治療前57例，治療后7例），57例患者治療前從未使用過抗HIV藥物。 結(jié)果：分析獲得的57例目的基因片段，治療前52份，治療后有5份。治療前52份樣本中，未檢出蛋白酶抑制劑主要耐藥相關突變。存在大量的蛋白酶抑制劑次要耐藥相關突變，以M36I、I93L、H69K、L63P為

10、多；有7例（13.5％）出現(xiàn)了核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變：分別為L210S、M41L、T215H、A62V、T69S、（T215Y，K219R）和K70R，有1例存在非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變，其耐藥突變點為V179D。繼發(fā)性耐藥情況：未發(fā)現(xiàn)蛋白酶抑制劑的主要耐藥突變和次要耐藥突變。但發(fā)現(xiàn)均同時存在核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑耐藥突變。 結(jié)論：湖南省目前HIV/AIDS的原發(fā)性耐藥處于低水平狀態(tài)，仍然需要加