2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、第一部分、Ⅴ型并指(趾)小鼠模型的建立及形態(tài)學(xué)分析
  并指是一種因肢端發(fā)育期間相鄰的手指和/或腳趾間的連接無法正常分離,而引起的肢端畸形。并指是一種最常見的遺傳性肢端畸形,新生兒中的發(fā)病率為0.30‰~1‰。其中Ⅴ型并指患者手部畸形特征表現(xiàn)為4-5掌骨融合,其它主要表現(xiàn)為2-5指尺側(cè)偏位及遠(yuǎn)節(jié)指骨短小、3-4或4-5并指、第5指短小或彎曲、屈指和中遠(yuǎn)指節(jié)間關(guān)節(jié)褶消失;足部畸形共同表現(xiàn)為:趾骨外翻,跖骨內(nèi)翻,第1趾(跖)骨粗大,第

2、2-5趾(跖)骨發(fā)育不良,第5趾(跖)骨短。Ⅴ型并指呈常染色體顯性遺傳,在本課題組的早期工作中,曾在一個(gè)中國人Ⅴ型并指大家系中發(fā)現(xiàn)了HOXD13基因內(nèi)的一個(gè)錯(cuò)義突變。在這個(gè)Ⅴ型并指家系中,所有患者存在HOXD13基因內(nèi)錯(cuò)義突變c.950A>G(Q317R);該突變位于HOXD13蛋白的同源結(jié)構(gòu)域(Homeobox domain,HD)內(nèi),導(dǎo)致HD第50位的谷氨酰胺變?yōu)榫彼?。體外實(shí)驗(yàn)表明該突變導(dǎo)致其與DNA特異性結(jié)合能力的下降。HOXD

3、13是同源盒轉(zhuǎn)錄因子家族(HOX基因家族)的重要成員之一,在脊椎動(dòng)物胚胎發(fā)育的模式形成中具有重要作用。本研究在前期工作的基礎(chǔ)上以HOXD13基因突變Q50R為切入點(diǎn),借助TALEN(轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶)技術(shù)構(gòu)建Hoxd13Q50R突變體小鼠模型,擬通過對(duì)模型小鼠進(jìn)行表型分析及分子生物學(xué)分析,明確Hoxd13基因突變與肢端畸形的相關(guān)性,闡明Ⅴ型SD的致病機(jī)制。目前,外觀觀察和骨骼CT結(jié)果顯示Hoxd13Q50R雜合、純合突變小鼠肢

4、端外形和骨骼形態(tài)均有明顯畸形,說明HOXD13基因內(nèi)HD-Q50R突變是導(dǎo)致人Ⅴ型并指(趾)的致病原因。
  第二部分、成骨不全癥致病突變譜研究
  成骨不全癥俗稱脆骨病。成骨不全患者的骨骼較脆弱易骨折,但表型的嚴(yán)重性有顯著差異。成骨不全還具有骨骼畸形、牙本質(zhì)發(fā)育不全、耳聾及淺灰色或藍(lán)色鞏膜等表型。目前,已知的成骨不全癥致病基因共有十三種,90%以上的OI患者由編碼Ⅰ型膠原的COL1A1和COL1A2的雜合突變引起。剩下患者

5、可能的致病原因有:某些基因中的致病改變引起了骨骼過度礦化或礦化不足,或影響了Ⅰ型膠原的轉(zhuǎn)錄后修飾、折疊、分泌、加工,還有可能是因成骨細(xì)胞發(fā)育有關(guān)的基因出現(xiàn)了致病改變。本研究中綜合運(yùn)用PCR-DNA測序、二代測序、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplexligation-dependent probe amplification,MLPA)對(duì)成骨不全癥致病基因進(jìn)行突變研究。酚/氯仿法提取先證者、家系成員外周全血基因組DNA,二代測序或PC

6、R擴(kuò)增COL1A/A2編碼區(qū)及外顯子/內(nèi)含子交界區(qū),PCR產(chǎn)物進(jìn)行sanger測序。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)突變的患者考慮拷貝數(shù)變異,利用MLPA技術(shù)(P271/P272)對(duì)COL1A1/A2進(jìn)行重復(fù)和缺失突變篩查。最后,對(duì)COL1A1/A2也未檢測到拷貝數(shù)變異的患者,對(duì)成骨不全隱性致病基因進(jìn)行PCR-sanger測序篩查突變。本研究中,我們共在200例成骨不全癥家系中,檢出COL1A1/A2點(diǎn)突變及微缺失突變132例(COL1A1突變78例,COL

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