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文檔簡介
1、第一部分成骨不全癥基因型-表現(xiàn)型的關(guān)聯(lián)研究
研究背景:成骨不全癥是一組以骨強度下降、骨折風(fēng)險增加為特點的遺傳異質(zhì)性骨病,最常見的致病基因為編碼Ⅰ型膠原的COL1A1、COL1A2。此外還有約15種基因可引起成骨不全癥。通過傳統(tǒng)Sanger測序的方式對成骨不全癥進行基因診斷費時費力。
研究目的:探究二代測序平臺診斷成骨不全癥的敏感性、特異性,同時對明確基因診斷的成骨不全癥進行基因型-表現(xiàn)型關(guān)聯(lián)的分析。
研究方
2、法:我們設(shè)計了包含12種成骨不全癥致病基因在內(nèi)的二代測序平臺,檢測臨床診斷為成骨不全癥的患者,通過Sanger測序?qū)z測結(jié)果進行驗證,并對COL1A1、COL1A2所致成骨不全癥的基因型表現(xiàn)型進行進一步分析。
研究結(jié)果:二代測序的平均測序深度為每個堿基200X。經(jīng)Sanger測序驗證,二代測序平臺檢測成骨不全癥的敏感性約為90.2%,特異性為100%,檢測到46個新突變位點。在COL1A1、COL1A2基因所致OI中,COL1
3、A1單倍劑量不足所致的OI表型比a三螺旋結(jié)構(gòu)改變所致的表型較輕,其中身高Z值的改變有顯著差異(單倍劑量不足組為-0.6±1.1,COL1A1 a三螺旋結(jié)構(gòu)改變者為-6.5±6.1,COL1A2 a三螺旋結(jié)構(gòu)改變者為-5.5±4.6,P=0.007)。未發(fā)現(xiàn)氨基酸替換、a三螺旋結(jié)構(gòu)位置與表現(xiàn)型之間的關(guān)系。
研究結(jié)論:二代測序平臺是診斷成骨不全癥的有效手段。COL1A1單倍劑量不足引起的成骨不全癥較其他類型COL1A1、COL1A
4、2改變臨床表現(xiàn)更輕。
第二部分阿侖膦酸鈉、唑來膦酸鹽治療成骨不全癥的療效對比
研究背景:成骨不全癥是一種以骨密度、骨強度下降,骨折風(fēng)險增高為主要表現(xiàn)的遺傳代謝性骨病。目前,雙膦酸鹽為最常用的治療成骨不全癥的藥物,其中阿侖膦酸鈉、唑來膦酸是較常見的強有效的雙膦酸鹽類藥物。
研究目的:評估阿侖膦酸鈉、唑來膦酸治療成骨不全癥的療效及安全性。
研究方法:在這一單中心、隨機、對照臨床試驗中,2-16歲成骨不
5、全癥患者按照2:1的比例進行分組,分別接受口服阿侖膦酸鈉70mg/周或者靜脈注射唑來膦酸5mg/年的治療。每隔6月對患者進行骨密度(Bone mineral density, BMD)、X線、血清學(xué)檢測、藥物不良反應(yīng)的評估。主要研究終點為腰椎骨密度(Lumbar spine BMD,LS BMD)變化率,次要研究終點為LS BMD Z值、股骨頸BMD(Femoral neck BMD,F(xiàn)N BMD)變化率、FN BMD Z值、骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)
6、變化率、再次發(fā)生骨折率。主要研究終點采用協(xié)方差方法計算,固定因子為治療方式,協(xié)變量為年齡及基線水平。分析基于意向性分析人群。
研究結(jié)果:共有161例患者納入研究,其中隨機分配至阿侖膦酸鈉組107例,唑來膦酸組54例。136例患者完成了2年的治療與隨訪。經(jīng)過2年治療,阿侖膦酸鈉組LS BMD的變化率為60.01%±7.08%,唑來膦酸組變化率為62.04%±5.9%,兩組之間無顯著性差異(0.951)。唑來膦酸組能夠顯著降低骨折
7、發(fā)生率(危險比0.23,95%置信區(qū)間0.118-0.431,P<0.001)。隨訪6月時,唑來膦酸組的FN BMD增長率(32.23%±4.43%)及FN BMD Z值(0.631±0.065)均顯著高于阿侖膦酸鈉組(22.64%±3.69%,P=0.025)(0.436±0.054,P=0.025)。隨訪24個月時,唑來膦酸組的LSBMD Z值(0.706±0.006)顯著高于阿侖膦酸鈉組(0.499±0.051)的LS BMD Z
8、值(P=0.013)。兩組均能顯著降低骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)堿性磷酸酶及Ⅰ型膠原羧基肽,但組間無顯著性差異。
研究結(jié)論:口服阿侖膦酸鈉及靜脈輸注唑來膦酸均能顯著提高成骨不全癥患者的骨密度。在降低骨折風(fēng)險方面,唑來膦酸優(yōu)于阿侖膦酸鈉。兩種藥物的耐受性均較好。
第三部分 Gorham-Stout綜合征的臨床分析
研究背景:Gorham-Stout綜合征(Gorham-Stout syndrome,GSS)又稱為大塊骨溶解癥
9、,是一種極為罕見的以骨溶解性破壞為主要表現(xiàn)的疾病。
研究目的:探究GSS可能的發(fā)病機制,探索雙膦酸鹽(Bisphosphonates,BPs)對GSS的療效。
研究方法:分析在北京協(xié)和醫(yī)院就診的GSS患者的臨床、影像學(xué)、病理學(xué)表現(xiàn)。對取了骨組織活檢的患者進行淋巴管特異標(biāo)記物D2-40、血管標(biāo)記物CD31、CD34及血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF),血
10、管內(nèi)皮生長因子受體(Vascular endothelial growthfactor receptor, VEGF-R)等染色。通過影像學(xué)、骨密度等指標(biāo)評估BPs對于GSS的療效。
研究結(jié)果:在12例就診的GSS患者中,11例為多發(fā)骨骼受累,1例為單一骨骼受累。4例患者合并其他部位的淋巴管瘤。4例合并乳糜胸3的患者出現(xiàn)反復(fù)呼吸困難。骨骼活檢顯示病變部位的內(nèi)皮細(xì)胞有CD31、CD34及D2-40的陽性表達(dá)。此外,還發(fā)現(xiàn)有VEG
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