KLF5對(duì)正常和腫瘤上皮細(xì)胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化抑制作用的研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、KLF5(Krüppel-like factor5)作為一個(gè)基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控著很多生理和病理過程。一些研究KLF5生物學(xué)功能的文獻(xiàn)或是生物信息學(xué)的分析雖然暗示了KLF5和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)這一重要的細(xì)胞生物學(xué)過程密切相關(guān),但是,KLF5能否直接調(diào)節(jié)EMT,如何調(diào)控EMT,怎樣關(guān)聯(lián)于現(xiàn)有的EMT信號(hào)通路,以及是否在腫瘤EMT及其相關(guān)過程中發(fā)揮作用等很多重要的科學(xué)問題尚待回答。在本研究中,我們圍繞正常和腫瘤上皮細(xì)胞中KLF5是否以及如

2、何調(diào)控上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的核心針對(duì)以上問題進(jìn)行了逐一探索。首先,用TGF-β和EGF聯(lián)合誘導(dǎo)正常上皮細(xì)胞發(fā)生EMT,或是用TGF-β在前列腺腫瘤上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)EMT都造成了KLF5表達(dá)的下調(diào)。而不論是在正常上皮細(xì)胞還是腫瘤上皮細(xì)胞中敲減KLF5都能破壞上皮表型誘導(dǎo)EMT,主要體現(xiàn)在細(xì)胞形態(tài)變長,遷移(和浸潤)的能力增強(qiáng),表征上皮狀態(tài)的分子標(biāo)志物如E-cadherin和ZO-1表達(dá)下調(diào)而表征間質(zhì)狀態(tài)的分子標(biāo)志物如FN1和Vimentin等表達(dá)上

3、調(diào),以及E-cadherin和肌動(dòng)蛋白纖維膜定位的改變。從機(jī)制上講,我們根據(jù)芯片篩選,用生物化學(xué)的手段鑒定了KLF5可以通過結(jié)合在miR-200啟動(dòng)區(qū)的GC盒上激活miR-200表達(dá)。并且在功能上,miR-200的過表達(dá)可以恢復(fù)無論是KLF5敲減還是TGF-β和EGF誘導(dǎo)帶來EMT。而過表達(dá)KLF5也可以恢復(fù)無論是正常上皮細(xì)胞還是腫瘤上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)的EMT。在前列腺癌中,KLF5影響與EMT密切相關(guān)的腫瘤干性。DU145細(xì)胞的裸鼠成瘤實(shí)

4、驗(yàn)提供了KLF5在前列腺癌中抑制EMT抑制腫瘤干性的進(jìn)一步證據(jù)。PB-Cre介導(dǎo)的Pten和Klf5雙敲小鼠中的結(jié)果,為敲除Klf5減少miR-200表達(dá)促進(jìn)EMT提供了體內(nèi)證據(jù)。患者乳腺病理樣本中對(duì)KLF5和miR-200表達(dá)進(jìn)行的相關(guān)性分析為KLF5-miR-200軸的存在提供了人源樣本的證據(jù)??偠灾?,在正常和腫瘤上皮中,KLF5通過轉(zhuǎn)錄激活miR-200家族表達(dá)維持上皮表型抑制誘導(dǎo)的EMT過程,為上皮細(xì)胞響應(yīng)TGF-β信號(hào)發(fā)生E

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