基于C-H活化合成氮雜環(huán)功能小分子及天然產(chǎn)物的研究.pdf

1、氮雜環(huán)是天然產(chǎn)物及活性藥物分子中的常見結(jié)構(gòu)，尤其是α取代的四氫異喹啉和喹啉結(jié)構(gòu)。此類化合物不僅具有良好、廣泛的生物活性，而且是有機合成和生物合成中的重要中間體。從紫堇屬植物分離得到的四氫巴馬亭擁有良好的鎮(zhèn)靜催眠效果，臨床上用于治療心臟疾病和肝損傷;從防己科植物黃藤的干燥藤莖中分離得到的巴馬亭，具有廣譜抗菌效果，已成功用于臨床;諾斯卡品作為阿片受體激動劑，具有良好的鎮(zhèn)咳效果，同時對多種癌癥和缺氧型中風(fēng)病人有效;甲氧夫啉作為人工合成的阿片受

2、體調(diào)節(jié)劑，成癮性小，安全性高，極有可能成為上市藥品;索非那新作為毒蕈鹼M3受體拮抗劑，臨床上用于治療膀胱過渡活動癥;人工合成的甲氟喹和英多喹都具有良好的抗瘧效果，其中甲氟喹已成功用于臨床治療;犬尿喹啉酸能拮抗興奮性氨基酸和煙堿受體，用于控制神經(jīng)退化紊亂。鑒于此類化合物的重要性，其合成研究受到廣泛的關(guān)注，其中最常用的方法包括皮克特-斯彭格勒縮合、比施勒-納皮耶拉爾斯基反應(yīng)、弗里德蘭德-普菲青格反應(yīng)及波瓦羅夫反應(yīng)。近十年間，利用C-H鍵活化

3、合成此類化合物成為一種新的選擇。鑒于其原子經(jīng)濟性、無需前官能化等優(yōu)點而得到了廣泛的關(guān)注，如今已有多種方法實現(xiàn)α取代Ⅳ-芳基四氫異喹啉的合成。然而芳基的難以脫除導(dǎo)致了差的官能團兼容和在應(yīng)用上的局限;對于保護基易脫除底物的修飾，由于反應(yīng)活性降低，只有少數(shù)成功的報道。每種方法適用的親核試劑類型單一而無法實現(xiàn)多樣性合成，而且需要劇烈的反應(yīng)條件。因此發(fā)展實用及有效的方法來實現(xiàn)保護基易脫除的底物與多類型親核試劑問的C-H鍵氧化官能化并實現(xiàn)多樣性合成

4、是確實有必要的。
　　在第二章，我們發(fā)展了一種實用、非金屬參與的C-H鍵氧化官能化體系。在溫和條件下Ph3CClO4可調(diào)控保護基易脫除的Ⅳ-芐基和Ⅳ-烯丙基氨基甲酸酯的α位C-H鍵修飾，而且親核試劑類型廣泛。體系具有良好的官能團兼容性，多種類型的底物及有機硼試劑都能應(yīng)用于此體系，而且醛、酮、富電子芳基等物質(zhì)可直接作為親核試劑參與反應(yīng)實現(xiàn)交叉脫氫偶聯(lián)。通過引入手性輔基的方法解決了產(chǎn)物立體選擇性問題，并順利地應(yīng)用此法合成了活性天然產(chǎn)物

5、及其類似物。細(xì)胞毒活性測定結(jié)果不僅說明了部分化合物具有一定的抗癌效果，更證明了此方法可快速、多樣性地構(gòu)建目標(biāo)化合物庫，為活性分子的發(fā)現(xiàn)提供有效的途徑。最后我們采用同位素標(biāo)記及其他手段對反應(yīng)機理進(jìn)行了研究和驗證。
　　同時，此類有生物活性的四氫異喹啉生物堿在Cl位置都具有特定的立體構(gòu)型，已有多種報道來實現(xiàn)其立體選擇性合成。然而，基于C-H活化來合成此類物質(zhì)的方法還非常少見。最近，Chi課題組了報道了金屬、有機共同催化的N-芳基四氫異

6、喹啉與醛的對映選擇性交叉脫氫偶聯(lián)。盡管產(chǎn)物有優(yōu)秀的對映選擇性，但芳基保護基的難以脫除限制了其應(yīng)用。
　　因此，我們發(fā)展了DDQ調(diào)控的非金屬參與的有機催化Ⅳ-?；臍洚愢c醛的對映選擇性氧化脫氫偶聯(lián)。帶有芐基、酯基、鹵素及雙鍵等多種官能團的醛都能順利地進(jìn)行反應(yīng)，其相應(yīng)的產(chǎn)物有較高的收率及優(yōu)秀的光學(xué)純度。得到的產(chǎn)物可通過簡單的轉(zhuǎn)化生成β-氨基醇，一種NMDA-NR2B受體拮抗劑。同時利用核磁NOESY效應(yīng)和Mosher法確定了產(chǎn)物的

7、相對構(gòu)型和絕對構(gòu)型。此法為手性α取代四氫異喹啉的合成提供了一種簡單有效可行的方法。
　　在第四章，我們發(fā)展了一種合成取代喹啉的新方法。在金屬銅鹽催化下，NHPI/O2體系可調(diào)控甘氨酸衍生物與烯烴的串連反應(yīng)來合成喹啉衍生物，是O2作為最終氧化劑在C-H氧化官能化中為數(shù)不多的成功應(yīng)用之一，避免了C-H氧化修飾需要試劑量氧化劑的缺點并減少了副產(chǎn)物的產(chǎn)生。對烯烴的擴展證明芳香烯烴和烷基烯烴都可以作為相應(yīng)的親核試劑;在底物的擴展中發(fā)現(xiàn)多種官

8、能團都能和體系良好地兼容，證明體系具有通用性。此方法可實現(xiàn)取代喹啉高效、簡便、快速及多樣性的合成。
　　綜上所述，我們的工作集中于經(jīng)C-H鍵活化合成有機功能小分子的研究。前兩部分介紹了N-酰基四氫異喹啉的碳?xì)滏I氧化官能化研究，實現(xiàn)了α-取代四氫異喹啉生物堿的快速、多樣性及對映選擇性合成，為此類分子化合物庫的快速構(gòu)建和藥物發(fā)現(xiàn)提供了實用的新方法。最后一部分介紹了經(jīng)C-H鍵活化合成取代喹啉的新方法，該方法以氧氣為最終氧化劑，避免了化學(xué)