囊性纖維化治療新藥Ivacaftor的合成.pdf

1、Ivacaftor(VX-770, KALYDECOTM)，化學(xué)名為N-(5-羥基-2,4-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-酰胺，是由美國(guó)Vertex藥物股份有限公司和隸屬于囊性纖維化基金會(huì)(The Cystic Fibrosis Foundation)的非盈利藥物研究機(jī)構(gòu)CFFT(Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc.)共同開(kāi)發(fā)的一種藥物。2012年1月31日，Ivaca

2、ftor正式被FDA批準(zhǔn)用于由G551D突變引起的囊性纖維化的治療。
　　本文研究目的在于通過(guò)研究找到一條成本比較低廉、操作比較簡(jiǎn)單、收率較高而且能在工業(yè)生產(chǎn)中應(yīng)用的Ivacaftor的合成路線。本文將路線中的每一步反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)地研究，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定每一步反應(yīng)中比較適合的反應(yīng)條件，并最終確定了制備Ivacaftor比較合適的合成方法。確定的合成工藝是：2,4-二叔丁基苯酚經(jīng)酯化，硝化，水解，還原得到2,4-二叔丁基-5-氨基苯酚；

3、苯胺和乙氧甲叉經(jīng)Gould-Jacobs反應(yīng)得到4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸（Gould-Jacobs反應(yīng)），4-氧代-1,4-二氫喹啉-3-羧酸與2,4-二叔丁基-5-氨基苯酚反應(yīng)得到Ivacaftor，總收率約13％(以苯胺計(jì))。
　　同時(shí)本研究同時(shí)以柱層析分離得到的2,4-二叔丁基-6-硝基苯酚為原料，經(jīng)還原，酰胺化得到了N-(2-羥基-3,5-二叔丁基-苯基)-4-氧代-1H-喹啉-3-酰胺，該化合物是 Ivaca