木脂素類(lèi)化合物對(duì)囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子的激活作用.pdf

1、將中草藥中分離提取的天然小分子化合物用于新藥的開(kāi)發(fā)因其安全性高毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)成為藥物研發(fā)十分具有潛力的領(lǐng)域。木脂素（lignan）是一類(lèi)自然界分布很廣的小分子化合物，有抗腫瘤、抗病毒、保護(hù)肝臟、抗氧化、血小板活化因子拮抗活性等多種生物活性。雖然木脂素類(lèi)化合物在體內(nèi)的作用靶點(diǎn)很多，但CFTR氯離子通道作為木脂素類(lèi)化合物的分子靶點(diǎn)并不十分明確。
　　囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembran

2、e conductance regulator,CFTR)是一種依賴(lài)cAMP調(diào)節(jié)的氯離子通道。CFTR在體內(nèi)分布表達(dá)十分廣泛，參與調(diào)節(jié)電解質(zhì)及許多液體的轉(zhuǎn)運(yùn)。CFTR的功能障礙會(huì)導(dǎo)致多種疾病產(chǎn)生，如囊性纖維化(CF)、慢性胰腺炎(CP)、習(xí)慣性便秘、多囊腎病(PKD)和干眼病等。因此從中藥單體化合物中尋找小分子激活劑或抑制劑對(duì)于CF及其它與囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子相關(guān)疾病的機(jī)理研究和治療都具有十分重要的價(jià)值。
　　本實(shí)驗(yàn)研究四種木脂

3、素類(lèi)化合物:kobusin、松樹(shù)酯醇二甲醚、表木蘭脂素A和木蘭脂素對(duì)CFTR氯離子通道的激活作用。利用對(duì)鹵族元素高度敏感的細(xì)胞熒光測(cè)定模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以上四種化合物都能以濃度依賴(lài)的方式激活wt-CFTR氯離子通道。kobusin、松樹(shù)酯醇二甲醚、表木蘭脂素A、木蘭脂素的半最大效應(yīng)濃度(EC50)分別約是10μM、20μM、100μM、50μM。kobusin、松樹(shù)酯醇二甲醚和表木蘭脂素A的激活作用都能被CFTR特異性抑制劑CFTRinh-

4、172和GlyH-101抑制，并且這種激活是快速、可逆的，通過(guò)初步研究表明它們可能是直接與囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)因子作用從而激活通道活性的。四種木脂素類(lèi)化合物也都能不同程度的激活突變型ΔF508-CFTR氯離子通道的活性。四種木脂素類(lèi)化合物都能刺激大鼠結(jié)腸粘膜產(chǎn)生跨膜氯離子短路電流;在小鼠氣管粘膜下腺液體分泌實(shí)驗(yàn)中，它們都能刺激小鼠氣管粘膜下腺液體分泌，進(jìn)一步證明它們都是CFTR氯離子通道的有效激活劑。實(shí)驗(yàn)結(jié)果為將木脂素類(lèi)化合物開(kāi)發(fā)成為治療