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文檔簡介
1、多肽具有優(yōu)良的藥動學特性和生物學活性,因此在PET分子影像領域,多肽類分子影像探針展現(xiàn)出廣闊的應用前景和優(yōu)勢,本文基于Click Chemistry的方法,設計了一種新型的芳香族18F標記前體[18F]FNPB,成功建立了一套快速、高效的標記多肽方法,然后利用[18F]FNPB成功標記了多種疊氮化修飾的多肽,并且對[18F]FNPB和標記的多肽PET探針進行了Micro PET/CT成像研究,具體研究內(nèi)容分為四個部分:
第
2、一部分,基于Click Chemistry的方法,設計了一套新的標記多肽的方法,并且通過非放射性反應驗證了其可行性,我們成功的通過一步法合成了丙炔-4-[19F]氟-3-硝基-苯甲酰胺([19F]FNPB),然后通過兩種方法對多肽進行疊氮化修飾,最終利用[19F]FNPB對七種疊氮化修飾的多肽進行非放射性Click標記,通過優(yōu)化反應條件,在20 min內(nèi),標記產(chǎn)率即可達到80%以上。
第二部分,我們在90℃條件下,通過一步
3、法合成[18F]FNPB,經(jīng)過HPLC分離后,未經(jīng)衰變校正的放射化學產(chǎn)率大于40%,放射性比度大于350 GBq/μmol,放化純度大于98%,合成時間約30 min,接著利用[18F]FNPB對四種疊氮化修飾的多肽進行Click標記,室溫下反應15 min內(nèi),四種多肽放射化學標記產(chǎn)率均達到90%以上,經(jīng)過HPLC純化后,未經(jīng)衰變校正的放射化學產(chǎn)率大于79%,放化純度高于98%,放射性比活度大于90 GBq/μmol,總的反應時間約75
4、 min。
第三部分,[18F]FNPB的體外實驗表明,其穩(wěn)定性良好,沒有出現(xiàn)脫氟現(xiàn)象,我們利用三種探針[18F]F-三唑-Peptide1、[18F]F-三唑-Peptide3和[18F]F-三唑-Peptide5進行Micro PET/CT靜態(tài)顯像研究,實驗結(jié)果表明[18F]F-三唑-Peptide5表現(xiàn)出良好的腫瘤靶向,而[18F]F-三唑-Peptide1和[18F]F-三唑-Peptide3的未表現(xiàn)出腫瘤靶向性,
5、另外,小鼠骨骼組織較高的放射性濃度,說明三種多肽探針在體內(nèi)都有比較嚴重的脫氟現(xiàn)象,故我們又詳細的研究了[18F]FNPB在體內(nèi)的代謝情況。
第四部分,通過Micro PET/CT的顯像研究發(fā)現(xiàn),[18F]FNPB可以透過血腦屏障,并且在腦部有比較強烈的吸收,腦與肌肉SUV比值為3.5±0.4,但是[18F]FNPB在小鼠體內(nèi)會發(fā)生比較嚴重的脫氟代謝。然后我們選擇硝酸咪康唑、西咪替丁和二硫化四乙基秋蘭姆作為細胞色素P450抑
6、制劑,來抑制[18F]FNPB的體內(nèi)代謝脫氟,實驗結(jié)果證明西咪替丁和二硫化四乙基秋蘭姆對[18F]FNPB的體內(nèi)脫氟代謝有一定的抑制作用,而硝酸咪康唑可以顯著性的抑制[18F]FNPB的體內(nèi)脫氟代謝,可以將骨骼組織的放射性濃度降低82%左右,通過組織攝取率驗證硝酸咪康唑可以將骨骼組織攝取率降低50%左右。
本文基于Click Chemistry的方法,合成了全新的芳香族18F標記前體[18F]FNPB,成功建立了一套快速、
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