藥用尿素的制備及其質(zhì)量控制研究.pdf

1、尿素是具有廣闊應(yīng)用前景的大宗化工原料，它既是含氮量很高的氮肥，同時(shí)又是合成塑料和一些藥物的原料。尿素也可用做藥品，可用于軟化溶解皮膚角質(zhì)，有利尿藥和脫水藥，靜脈給藥可用于治療腦水腫和青光眼，在制劑中常用做助溶劑，還有以尿素(14C)為原料的診斷劑，等等。尿素是體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，在肝臟通過(guò)鳥(niǎo)氨酸循環(huán)合成，然后隨血液循環(huán)經(jīng)腎臟排泄。尿素現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，例如:血管瘤的治療，眼科的應(yīng)用，治療鼓膜穿孔，治療癌癥，診斷幽門(mén)螺旋桿菌感染，

2、皮膚科的應(yīng)用，等等。由于尿素制劑的不斷開(kāi)發(fā)和廣大患者的用藥需求，藥用尿素的需求量也在逐年上漲，因此本公司決定申報(bào)藥用尿素原料藥。本論文先進(jìn)行綜述，再?lài)@尿素的精制工藝研究、尿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的驗(yàn)證、尿素的質(zhì)量控制研究等開(kāi)展了一系列研究工作。
　　第一章綜述
　　由于藥用尿素在藥品、化妝品和保健品中被廣泛使用，因其價(jià)廉物美廣受消費(fèi)者歡迎，藥用尿素的需求量也在逐年上漲，市場(chǎng)上供不應(yīng)求，因此本公司決定申報(bào)藥用尿素原料藥，并結(jié)合先進(jìn)的儀器

3、設(shè)備對(duì)此研究工作進(jìn)行質(zhì)量控制研究。
　　第二章尿素的精制工藝研究
　　通過(guò)精制農(nóng)用尿素的一系列試驗(yàn)，最終確定尿素精制的工藝參數(shù)如下:溶劑為藥用乙醇(95％)，溶劑配比1∶3，回流溫度75～80℃，回流時(shí)間10分鐘，結(jié)晶溫度15～20℃，干燥溫度75～80℃，真空度-0.08Mpa以上，干燥時(shí)間60分鐘。結(jié)果顯示:此工藝參數(shù)適用于三批小試、三批中試、三批大生產(chǎn)，初步證實(shí)了此工藝的可行性。
　　第三章尿素化學(xué)結(jié)構(gòu)的驗(yàn)證

4、r>　　對(duì)自制的樣品0907001和參比原料藥081204進(jìn)行檢測(cè)和比對(duì)，初步確定樣品0907001的分子結(jié)構(gòu)為尿素，再委托中國(guó)藥科大學(xué)分析測(cè)試中心，通過(guò)對(duì)尿素樣品0907001和參比原料藥081204進(jìn)行元素分析、紅外檢測(cè)、紫外檢測(cè)、核磁共振檢測(cè)、質(zhì)譜檢測(cè)、差熱分析、熱重分析，最終確證樣品0907001的分子結(jié)構(gòu)為尿素。結(jié)果顯示:此工藝參數(shù)制備的藥用尿素符合要求，再次證實(shí)了此工藝的可行性。
　　第四章尿素的質(zhì)量控制研究
　

5、　根據(jù)中國(guó)藥典2005年版二部尿素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)附錄，對(duì)自制的樣品和參比原料藥的性狀、熔點(diǎn)、溶解度、鑒別、氯化物、硫酸鹽、乙醇中不溶物、熾灼殘?jiān)?、重金屬、含量各?xiàng)指標(biāo)進(jìn)行了研究;參考BP2007尿素項(xiàng)下規(guī)定，進(jìn)行了干燥失重、縮二脲的研究;并增加了高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)的方法研究，氣相色譜法測(cè)定殘留溶劑的方法研究，以及高效液相色譜法測(cè)定尿素含量的方法研究。結(jié)果顯示:用高效液相色譜法控制本品的生產(chǎn)，產(chǎn)品質(zhì)量遠(yuǎn)高于市售尿素產(chǎn)品;用氣相色譜

6、法測(cè)定樣品中的乙醇?xì)埩袅?，均大大低于中?guó)藥典2005年版二部附錄5000ppm的規(guī)定。并且對(duì)增加的項(xiàng)目進(jìn)行了詳細(xì)的研究，主要研究結(jié)果如下:
　　1)建立高效液相色譜法檢查尿素的有關(guān)物質(zhì)。
　　方法:流動(dòng)相:超純凈水;色譜柱:碳十八柱，粒度5μm，規(guī)格250×4.6mm，ACR;柱溫:30℃;波長(zhǎng):191nm;流速:0.6ml/min;進(jìn)樣量:20μl。
　　結(jié)果:尿素與雜質(zhì)峰分離度良好，理論塔板數(shù)符合分析要求。檢測(cè)限為

7、0.5ng/ml，定量限為1.0 ng/ml。專(zhuān)屬性良好。
　　結(jié)論:該方法靈敏、準(zhǔn)確，適用于檢查尿素的有關(guān)物質(zhì)。
　　2)建立氣相色譜法測(cè)定尿素中乙醇的殘留量。
　　方法:色譜條件:色譜柱:DB-1701毛細(xì)管柱(30m×0.32mm×0.25μm)， FID檢測(cè)器。程序升溫:60℃保持3.5分鐘后以70℃/min的速率升至280℃，保持8min;汽化室溫度:200℃;檢測(cè)器溫度:230℃;載氣:高純氮?dú)?柱前壓:7

8、.5psi;分流進(jìn)樣（分流比:100∶1）;進(jìn)樣量:1.0μl。
　　結(jié)果:理論板數(shù)均大于5000，檢測(cè)限為1.5μg/ml，定量限為5.0μg/ml。乙醇濃度在5.0μg/ml～1000μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，線性方程y=0.696809x-4.47266997，r=0.9998。加樣回收率(n=6)的平均回收率為100.1％，RSD為0.81％。
　　結(jié)論:該方法靈敏、準(zhǔn)確，適用于測(cè)定尿素中乙醇的殘留量。
　

9、　3)建立高效液相色譜法測(cè)定尿素的含量。
　　方法:流動(dòng)相:超純凈水;色譜柱:碳十八柱，粒度5μm，規(guī)格250×4.6mm，AC R;柱溫:30℃;波長(zhǎng):191nm;流速:0.6ml/min;進(jìn)樣量:20μl。
　　結(jié)果:尿素在12.5μg/ml～125.0μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，線性方程y=22352x+13493，r=0.9999。重復(fù)性良好，中間精密度良好。
　　結(jié)論:該方法靈敏、準(zhǔn)確，適用于測(cè)定尿素的含量