曲尼司特滴鼻液的制備及其質(zhì)量控制

1、中國藥房 2013年第24卷第13期 China Pharmacy 2013 Vol. 24 No. 13＊副主任藥師。研究方向： 醫(yī)院藥學(xué)。電話： 028-86570424。E-mail： jwh311@sina.com曲尼司特 （ Tranilast， 肉桂氨茴酸） ， 系抗變態(tài)反應(yīng)藥物， 可穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞膜， 阻止細(xì)胞裂解脫顆粒， 從而抑制組胺、 5-羥色胺等過敏介質(zhì)釋放， 臨床上主要用于過敏性哮喘、過敏性鼻炎和過敏性皮炎

2、的治療與預(yù)防[1]。20 世紀(jì) 70 年代，其首先由日本學(xué)者 Koda 等研制成功[2]， 我國由中國藥科大學(xué)研制成功， 并已有了曲尼司特滴眼液[3]的相關(guān)報(bào)道， 尚無治療過敏性鼻炎的滴鼻劑， 為此筆者研制了曲尼司特滴鼻液。曲尼司特易溶于二甲基甲酰胺、 吡啶等有機(jī)溶劑， 但在水中極難溶解。如何將曲尼司特溶解于水性溶液中， 得到治療濃度的曲尼司特溶液， 是制備曲尼司特滴鼻液的關(guān)鍵所在。在曲尼司特滴眼液[3]的基礎(chǔ)上， 筆者采用葡甲胺作為助

3、溶劑制備曲尼司特滴鼻液， 使其溶解度達(dá)到要求， 能夠達(dá)到治療濃度； 并采用高效液相色譜 （ HPLC ） 法控制其質(zhì)量[4]。依本方法制得的滴鼻液制備工藝簡(jiǎn)單、 性質(zhì)穩(wěn)定， 質(zhì)量控制方法準(zhǔn)確可靠。1 材料Agilent 1200 HPLC儀， 配備Eclipse XDB-C18色譜柱、 四元泵、 可變波長(zhǎng)檢測(cè)器、 Agilent 1200化學(xué)工作站 （美國Agilent公司） ； C18保護(hù)柱 （美國月旭公司） ； AL204型電子天平

4、[瑞士Met-tler-toledo儀器 （ 上海 ） 有限公司， 精度： 0.000 1 g]。曲尼司特原料藥 （中國藥科大學(xué)制藥有限公司， 批號(hào)：11051801， 純度： 100.0％） ； 曲尼司特對(duì)照品 （中國食品藥品檢定研究院， 批號(hào)： 100938-200701， 純度： 99.98％） ； 葡甲胺 （上海新華聯(lián)制藥有限公司， 批號(hào)： 1110301 ） ； 枸櫞酸 （臺(tái)山市新寧制藥有限公司， 批號(hào)： 20100306 ）

5、 ； 甲醇為色譜純， 磷酸二氫鉀等試劑均為分析純。2 處方與制備2.1 處方曲尼司特5.0 g， 葡甲胺25.0 g， 枸櫞酸8.0 g， 加注射用水至1 000 ml。2.2 制備稱取處方量曲尼司特、 葡甲胺加注射用水 200 ml 攪拌溶解后， 分次緩緩加入已溶解的枸櫞酸溶液500 ml， 調(diào)節(jié)pH值至7.0 左右， 再加水至全量， 攪拌均勻， 加入 0.1％注射用活性炭，加熱煮沸 15 min， 趁熱脫炭， 無菌過濾， 測(cè)定含量、

6、 pH 值等， 合格后灌封于5 ml滴鼻液瓶中， 進(jìn)行澄明度、 外觀色澤、 含量、 有關(guān)物質(zhì)等檢查， 即得曲尼司特滴鼻液。3 質(zhì)量控制3.1 性狀本品應(yīng)為淡黃綠色澄明液體， 結(jié)果符合要求。3.2 pH值量取本品50 ml， 依據(jù)2010年版 《中國藥典》 （ 二部 ） 附錄pH值測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定[5]， 本品pH值應(yīng)為5.5～7.0， 結(jié)果符合要求。3.3 其他其他各項(xiàng) （鑒別、 裝量、 微生物限度） 檢查均應(yīng)符合2010年版 《 中國藥

7、典 》 （ 二部 ） 鼻用制劑項(xiàng)下相關(guān)要求[5]， 結(jié)果符合要求。3.4 含量測(cè)定3.4.1 色譜條件。色譜柱： Eclipse XDB-C18 （ 50 mm×4.6 mm，5 μm ） ， 保護(hù)柱 C18 （ 15 mm×4.6 mm， 5 μm ） ； 流動(dòng)相： 甲醇-0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液 （ 用磷酸調(diào)節(jié)pH值至4.2 ） （ 60∶40， V/V ） ，流速： 1.0 ml/min； 檢測(cè)波長(zhǎng)：

8、333 nm； 進(jìn)樣量： 20 μl。3.4.2 對(duì)照品溶液的制備。精密稱取干燥至恒質(zhì)量后的曲尼曲尼司特滴鼻液的制備及其質(zhì)量控制金偉華1＊， 劉永勝1， 譚永紅1， 陳 華1， 邱 維2 （1.成都軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科， 成都 610083； 2.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，四川 瀘州 646000）中圖分類號(hào) R944.9 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408 （ 2013 ） 13-1205-03DOI 10.6039/j.issn.10

9、01-0408.2013.13.18摘 要 目的： 制備曲尼司特滴鼻液， 并對(duì)其進(jìn)行質(zhì)量控制。方法： 以水為溶媒、 葡甲胺為助溶劑進(jìn)行制備； 采用高效液相色譜法測(cè)定其中曲尼司特的含量； 并進(jìn)行制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果： 所制備的曲尼司特滴鼻液的物理、 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。曲尼司特檢測(cè)質(zhì)量濃度在 5～40 mg/L 范圍內(nèi)與峰面積積分值線性關(guān)系良好 （ r＝0.999 9， n＝5 ） ， 平均回收率為 98.53％， RSD＝1.69％ （ n

10、＝6 ） 。本品在6個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定性較好， 有效期可暫定為6個(gè)月。結(jié)論： 該制劑配方合理， 制備工藝簡(jiǎn)單， 穩(wěn)定性良好， 質(zhì)量控制方法簡(jiǎn)便、 準(zhǔn)確。關(guān)鍵詞 曲尼司特； 滴鼻液； 制備； 質(zhì)量控制； 高效液相色譜法； 穩(wěn)定性Preparation and Quality Control of Tranilast Nasal DropsJIN Wei-hua1， LIU Yong-sheng1， TAN Yong-hong1， CHEN Hua

11、1， QIU Wei2 （ 1.Dept. of Pharmacy，General Hospitalof Chengdu Military Region，Chengdu 610083，China； 2.Dept. of Pharmacy，Luzhou Medicine College，Sich-uan Luzhou 646000， China ）ABSTRACT OBJECTIVE： To prepare Tranilast nasal

12、 drops， and to control the quality. METHODS： Water was used as menstru-um，and meglumine was used as cosolvent to prepare Tranilast nasal drops；the contents of tranilast were determined by HPLC；and the stability of Tranil

13、ast nasal drops was investigated. RESULTS：The physico-chemical property of Tranilast nasal drops wasstable. The linear ranges of tranilast were 5-40 mg/L（ r＝0.999 9，n＝5 ）with an average recovery of 98.53％（ RSD＝1.69％， n＝6

14、 ） . The nasal drops were stable within 6 months， and period of validity should be 6 months tentatively. CONCLUSIONS： The prep-aration is rational in formula， simple in preparation， good in stability， simple and accurate

15、 in quality control.KEY WORDS Tranilast； Nasal drops； Preparation； Quality control； HPLC； Stability· ·1205中國藥房 2013年第24卷第13期 China Pharmacy 2013 Vol. 24 No. 13＊主管藥師。研究方向： 藥物分析。電話： 021-38839900-26316。E-mail： ycm

16、irror@163.com# 通信作者： 主任藥師， 碩士。研究方向： 藥物分析。電話： 021-38839900。E-mail： yongjianyang@163.com· 藥品監(jiān)督 ·HPLC法檢查不同廠家鹽酸氨溴索口服溶液的有關(guān)物質(zhì)陳 陽＊， 金 薇， 楊永健# （上海市食品藥品檢驗(yàn)所， 上海 201203）中圖分類號(hào) R927.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408 （ 2013 ） 13-1207

17、-04DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2013.13.19摘 要 目的： 建立測(cè)定多廠家鹽酸氨溴索口服溶液中有關(guān)物質(zhì) （包括6種已知雜質(zhì)化合物1～6 ） 含量的方法。方法： 采用高效液相色譜法測(cè)定20個(gè)廠家161批樣品的有關(guān)物質(zhì)。色譜柱為Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8， 流動(dòng)相A為醋酸銨緩沖液 （ pH 8.7 ） -甲醇 （ 8 ∶ 2 ） ， 流動(dòng)相B為乙腈-甲醇 （ 8 ∶ 2

18、 ） ， 梯度洗脫， 流速為1.0 ml/min， 檢測(cè)波長(zhǎng)為245 nm， 柱溫為40 ℃。對(duì)6種已知雜質(zhì)進(jìn)行外標(biāo)法定量。結(jié)果： 在建立的色譜條件下， 鹽酸氨溴索、 6種已知雜質(zhì)和5種防腐劑均能達(dá)到良好分離； 6種雜質(zhì)線性關(guān)系良好， r均＞0.999 5， 回收率為85.4％～113.7％， 檢測(cè)限均小于5 ng。結(jié)論： 該方法專屬性好、 靈敏度高、 結(jié)果準(zhǔn)確， 可用于鹽酸氨溴索制劑的有關(guān)物質(zhì)考察。關(guān)鍵詞 高效液相色譜法； 廠家； 鹽

19、酸氨溴索口服溶液； 有關(guān)物質(zhì)Study of Related Substances in Ambroxol Hydrochloride Oral Solution from Different Manufacturers by HPLCCHEN Yang， JIN Wei， YANG Yong-jian （ Shanghai Institute for Food and Drug Control， Shanghai 201203， Ch

20、ina ）ABSTRACT OBJECTIVE：To establish a method for the determination of related substances（ including 6 known impurities，ie.compound 1， 2， 3， 4， 5， 6 ）in Ambroxol hydrochloride oral solution from different manufacturers.

21、METHODS：The related substanc-es in 161 batches of samples from 20 manufacturers were determined by HPLC. Agilent Zorbax Eclipse XDB-C8 column was adopt-ed with mobile phase A consisted of ammonium acetate buffer（ pH 8.7

22、） -methanol（ 8 ∶ 2 ）and mobile phase B consisted of acetoni-trile-methanol（ 8 ∶ 2 ）with gradient elution at the flow rate of 1.0 ml/min. The detection wavelength was set at 245 nm， the tempera-ture of column was 40 ℃， an

23、d external standard method was used to quantify 6 known impurities. RESULTS： Ambroxol hydrochlo-ride，6 known impurities and 5 preservatives were separated well under the chromatographic condition. 6 impurities were good

24、inlinear range（ r＞0.999 5 ） . The recoveries were from 85.4％ to 113.7％，and the detection limits were all less than 5 ng. CONCLU-SIONS：The method is specific，sensitive and accurate，and can be used for the determination of

25、 related substances in Ambroxolhydrochloride preparations.KEY WORDS HPLC； Manufacturers； Ambroxol hydrochloride oral solution； Related substances曲尼司特的作用機(jī)制為抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞釋放化學(xué)介質(zhì)， 能抑制肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞的磷酸二脂酶， 使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平升高， 進(jìn)入細(xì)胞的游離鈣減少

26、， 穩(wěn)定細(xì)胞膜， 防止其細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺等化學(xué)介質(zhì)[7-9]。而本品可直接作用于鼻腔黏膜上皮細(xì)胞， 能夠更快速、 直接地穩(wěn)定鼻腔內(nèi)黏膜細(xì)胞膜， 防止其細(xì)胞脫顆粒和釋放組胺等化學(xué)介質(zhì)， 對(duì)緩解噴嚏、 鼻癢、 流涕和鼻堵的四大癥狀具有積極的作用， 以達(dá)到治療目的。綜上所述， 該制劑配方合理， 制備工藝簡(jiǎn)單， 穩(wěn)定性良好，質(zhì)量控制方法簡(jiǎn)便、 準(zhǔn)確。參考文獻(xiàn)[ 1 ] Koda A， Nagai H， Watanabe S， et al.

27、Inhibition of hyper-sensitivity reactions by a new drug， N （ 3′ ， 4′ -dimethoxy-cinnamoyl ）anthranilic acid（ N-5′ ） [J]. J Allergy and ClinImmunol， 1976， 57 （ 5 ） ： 396.[ 2 ] 陳新謙， 金有豫， 湯光.新編藥物學(xué)[M].15 版.北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2005：

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32、06-08 修回日期： 2012-07-02 ）􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔К

33、900;􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔К

34、900;􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔􀤔·