辣椒堿緩釋制劑的制備及其體內(nèi)外評(píng)價(jià).pdf

1、辣椒堿（Capsaicin）是常見辛香料辣椒的主要成分，具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、鎮(zhèn)痛等多種藥理活性，水溶性差、生物利用度不高限制其制劑研發(fā)。本研究采用溶劑法制備了辣椒堿固體分散體提高溶解度，以提高辣椒堿的生物利用度、減少給藥次數(shù)為目的，制備了基于固體分散體增溶的辣椒堿緩釋片，并對(duì)其體外性質(zhì)及新西蘭兔體內(nèi)生物利用度進(jìn)行了系統(tǒng)考察，并評(píng)價(jià)了辣椒堿原料藥及其緩釋制劑在小鼠體內(nèi)抗氧化活性。本論文共分為以下五部分:
　　第一部分 辛香料成

2、分緩控釋制劑及其抗氧化活性的研究進(jìn)展
　　綜述主要分為兩部分:第一部分主要綜述了辛香料成分緩控釋制劑的研究進(jìn)展，包括骨架型緩控釋制劑、膜控型緩控釋制劑、胃內(nèi)漂浮緩控釋制劑、緩控釋微丸和緩控釋納米分散體系等;第二部分主要綜述了辛香料中成分的抗氧化活性的研究概況，辛香料中的抗氧化成分主要包括醛、萜、多酚、有機(jī)酸、多酮、和生物堿等物質(zhì)。
　　第二部分 辣椒堿固體分散體的制備及表征
　　本部分建立了高效液相色譜法測(cè)定辣椒堿的體

3、外分析方法，并測(cè)定了辣椒堿在不同pH介質(zhì)中的平衡溶解度，結(jié)果表明辣椒堿屬于水難溶性藥物，且在不同溶出介質(zhì)中溶出平衡溶解度的大小為:pH7.4磷酸鹽緩沖液＞pH1.2鹽酸溶液＞雙蒸水。考察了辣椒堿原料藥在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水及pH7.4磷酸鹽緩沖液三種介質(zhì)中的體外溶出，并根據(jù)釋放結(jié)果結(jié)合辣椒堿的平衡溶解度選擇了pH7.4磷酸鹽緩沖液作為處方選擇的溶出介質(zhì)。
　　本部分隨后分別以熔融法和溶劑法制備了辣椒堿固體分散體，考察了聚乙二

4、醇(PEG)6000、普朗尼克F68、聚維酮(PVP)K30等載體材料在提高難溶性藥物辣椒堿溶解度中的作用。并以體外釋藥度為指標(biāo)對(duì)不同比例的載體、磷脂對(duì)體外釋藥的影響進(jìn)行了單因素考察，并以此確定了最佳處方為辣椒堿∶PVPK30∶磷脂=1∶3∶0.5。最佳處方制備的固體分散體在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水、pH7.4磷酸鹽緩沖液中5min內(nèi)的累積溶出都超過75％，在120min內(nèi)的累積溶出率分別為91.69％、89.65％及93.84％。采

5、用差示掃描量熱分析(DSC)及X-ray衍射圖譜對(duì)辣椒堿在固體分散體中的存在形式進(jìn)行了初步表征，結(jié)果表明辣椒堿在固體分散體中高度分散，以無定性狀態(tài)存在于在固體分散體中，表明辣椒堿固體分散體制備成功。
　　第三部分 辣椒堿緩釋片的制備及質(zhì)量評(píng)價(jià)
　　本部分以最優(yōu)處方的辣椒堿固體分散體為主要成分，以羥丙甲基纖維素(HPMC)作為水凝膠緩釋骨架材料制備了辣椒堿緩釋片。通過對(duì)緩釋骨架材料HPMC型號(hào)和用量、填充劑種類和用量、壓力進(jìn)行

6、單因素考察，使用HPMCK100為緩釋骨架材料，MCC為填充劑，70％蔗糖溶液為濕法制粒的粘合劑，優(yōu)化了辣椒堿緩釋片的制各處方，得該體系的最佳處方為:辣椒堿固體分散體∶HPMCK100∶ MCC=9∶1∶10。為了減少緩釋片的吸濕性、增加穩(wěn)定性，同時(shí)減少辣椒堿的刺激性，使用歐巴代對(duì)緩釋片進(jìn)行包衣，并對(duì)包衣前后的緩釋片的溶出進(jìn)行考察，結(jié)果證明包衣對(duì)辣椒堿的釋放沒有明顯影響。對(duì)辣椒堿緩釋片進(jìn)行相關(guān)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果表明:藥物含量為理論含量的97

7、.97％，辣椒堿緩釋片質(zhì)量評(píng)價(jià)的有關(guān)指標(biāo)等均符合相關(guān)規(guī)定;在pH1.2鹽酸溶液、雙蒸水及pH7.4磷酸鹽緩沖液三種介質(zhì)中24h內(nèi)累積釋放率分別為82.18％、83.59％、85.95％，且相對(duì)于原料藥具有較好的體外緩釋效果。辣椒堿的釋藥模型擬合結(jié)果表明，辣椒堿體外釋放符合Higuchi模型。釋藥機(jī)制研究結(jié)果表明辣椒堿緩釋片的釋藥過程為骨架溶蝕過程。
　　第四部分 辣椒堿緩釋片新西蘭兔體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究
　　本部分建立了高效液相色

8、譜法(HPLC)測(cè)定新西蘭兔體內(nèi)血藥濃度的分析方法，并測(cè)定口服辣椒堿原料藥、固體分散體及緩釋片后不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，原料藥、固體分散體和緩釋片的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC0-24h分別為738.00、1384.27和3879.87（ng·h·mL-1），最大血藥濃度Cmax分別為255.62士24.43、352.40士28.51與439.02士22.76（ng·mL-1），達(dá)峰時(shí)間Tmax分別為1、1和6(h)，緩釋

9、片對(duì)原料藥和固體分散體的平均相對(duì)生物利用度分別為525.73％和280.28％。辣椒堿緩釋片進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性評(píng)價(jià)結(jié)果表明辣椒堿緩釋片的體內(nèi)吸收與辣椒堿在pH1.2、雙蒸水及Ph7.4介質(zhì)中的溶出具有體內(nèi)外相關(guān)性。
　　第五部分 辣椒堿緩釋顆粒小鼠體內(nèi)抗氧化活性的研究
　　本部分建立了小鼠四氯化碳誘導(dǎo)的急性肝損傷模型，并以Vc作為陽(yáng)性對(duì)照，以MDA含量，SOD、GSH-Px和T-AOC的活性為指標(biāo)，探究辣椒堿原料藥及辣椒堿緩釋