葛根素口服微乳的制備及體內(nèi)外評價.pdf

1、一、目的 研究制備o/w和w/o葛根素口服微乳，以提高生物利用度。同時研究微乳中藥物釋放規(guī)律及其與吸收的關(guān)系，從而為葛根素口服微乳的處方設(shè)計與制備工藝選擇、質(zhì)量控制體系的建立等提供試驗依據(jù)，同時為微乳給藥系統(tǒng)在難溶性藥物口服給藥中的應(yīng)用提供新的思路和研究方法。 二、方法 1.處方前研究測定葛根素在不同油、表面活性劑和助表面活性劑中的溶解度，正辛醇/水系統(tǒng)測定其油水分配系數(shù)。 2.o/w和w/o葛根素口服微

2、乳的制備選取蓖麻油、橄欖油、大豆油、中鏈三酞甘油、油酸乙酯為油相，大豆卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、吐溫-80為表面活性劑，乙醇、PEG-400、異丙醇、正丁醇、1，2-丙二醇為助表面活性劑進行配伍研究，同時還考察了Km、溫度、水相的pH值和制備方法對微乳形成的影響，根據(jù)三元相圖和最大載藥量及粒徑考察的綜合結(jié)果以確定葛根素微乳的最優(yōu)處方和制備工藝。 3.對o/w和w/o微乳的理化性質(zhì)、釋放機理、穩(wěn)定性進行考察采用離

3、心法、電導(dǎo)法、稀釋法和染色法鑒別微乳；用激光粒子測定儀測定粒徑大小及分布范圍；測定電導(dǎo)率和粘度；透析袋擴散法測定釋放度并進行數(shù)據(jù)擬合，考察影響葛根素微乳釋放規(guī)律的因素；初步穩(wěn)定性考察。 4.o/w和w/o葛根素口服微乳的大鼠初步藥代動力學(xué)研究SD大鼠單劑量灌胃葛根素混懸液、o/w微乳和w/o微乳，于不同時間點眼眶采血，HPLC法測定血漿中藥物濃度。采用3P97進行模型擬合，求算藥物動力學(xué)參數(shù)。 三、結(jié)果 1.葛根

4、素在水中(4.62mg.ml-1)、油中(<0.34mg.ml-1)溶解度都很小，但在表面活性劑和助表面活性劑中溶解性都較大。正辛醇-水、pH6.8和pH1.2緩沖鹽系統(tǒng)測得油水分配系數(shù)為P水=5.676，P6.8=2.443，P1.2=2.522。 2.得到空白微乳的最終處方(重量比)為：o/w微乳：RH:1，2-丙二醇:EO:水=12.6:6.3:2.1:79.0；w/o微乳：PC:無水乙醇:EO:水=45:22.5:27.

5、5:5。葛根素含量均為30mg.ml-1，平均粒徑分別為23.4nm和46.2nm。 3.上述方法判斷所得微乳分別為o/w微乳和w/o微乳。o/w含藥微乳的平均粒徑為24.5nm，其中約98％的粒子的粒徑小于40nm，多分散系數(shù)為0.125，電導(dǎo)率為150.5μs-cm-1，粘度為11mpa.s。w/o微乳的平均粒徑為46.2nm，其中約95％的粒子的粒徑小于50nm多分散系數(shù)為0.151，電導(dǎo)率為15.9μs-cm-1，粘度為

6、47mpa.s。釋放基本符合Higuchi方程。 4.灌胃給與大鼠葛根素混懸液、o/w微乳和w/o微乳后，其藥物動力學(xué)參數(shù)為：Cmax分別為：2.69μg.ml-1，9.31μg.ml-1，19.15μg.ml-1；AUC0-12分別為：11.47mg.1-1.h，27.74mg.1-1.h，36.48mg.1-1.h；tmax分別為：1.15h，4.07h，1.7h；t1/2工分別為：2.71h，1.9h，2.19h。

7、 四、結(jié)論 1.油水分配系數(shù)測定表明葛根素的親水性稍強于親油性，葛根素在水、油中溶解度都較小，透膜性不好，其口服制劑服用后不易透過胃腸道上皮和血腦屏障，導(dǎo)致吸收差，制成微乳后大大提高了溶解度，改善其脂溶性。 2.自制o/w和w/o微乳均顯著提高了葛根素溶解度，且制備簡單，質(zhì)量穩(wěn)定。 3.由于w/o微乳口服后在體內(nèi)會發(fā)生相轉(zhuǎn)變和穩(wěn)定性變化，使得其影響口服吸收作用機理相對復(fù)雜，評價w/o微乳的質(zhì)量有較大困難。o/w微