漢防已甲素亞微乳的制備及評價.pdf

1、本文對漢防已甲素亞微乳的制備工藝、穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,并對其進(jìn)行了體內(nèi)藥物動力學(xué)、組織分布、初步安全性及藥效學(xué)的評價研究。從而為進(jìn)一步開發(fā)和研究一種具有臨床應(yīng)用前景的注射用漢防已甲素制劑提供實驗依據(jù)。
　　目的:漢防已甲素是從中藥防已的根中提取的一種生物堿,具有消炎、鎮(zhèn)痛、降壓、抗矽肺及抗腫瘤作用。上市的漢防已甲素注射液制劑,會引起注射部位疼痛或靜脈炎等不良反應(yīng)。為了改善這一不良反應(yīng),本研究制備漢防已甲素亞微乳注射液,將藥物包裹在油

2、相中,減少了藥物與注射部位的直接接觸,從而降低藥物刺激性。本課題研究旨在篩選獲得一個工藝可行、質(zhì)量穩(wěn)定、適于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的漢防已甲素新劑型。
　　方法:①漢防已甲素的處方前研究。建立HPLC法用于測定漢防已甲素含量,考察劇烈條件對漢防已甲素測定的影響,對漢防已甲素溶解性及油水平衡系數(shù)進(jìn)行研究。②漢防已甲素亞微乳的處方工藝研究。通過正交設(shè)計,對處方中油酸、磷脂、油相的比例進(jìn)行了優(yōu)化,對乳化劑、制劑的pH值進(jìn)行了考察研究;在制備工藝研究

3、中,分別考察了油相制備方法、均質(zhì)次數(shù)和均質(zhì)壓力對乳化效果的影響,篩選最優(yōu)工藝條件,并考察了滅菌方式。③漢防已甲素亞微乳質(zhì)量研究與穩(wěn)定性研究。對漢防已甲素亞微乳質(zhì)量評價的幾個因素,包括粒徑、Zeta電位、包封率、含量及有關(guān)物質(zhì)的測定方法以及本品與臨床常用輸液的配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了研究,對制備的亞微乳進(jìn)行了影響因素和加速、長期穩(wěn)定性考察。④漢防已甲素亞微乳大鼠體內(nèi)藥動學(xué)與組織分布研究。以液-液萃取法處理血漿樣品,建立漢防已甲素體內(nèi)藥物測定的HP

4、LC法。對漢防已甲素亞微乳與漢防已甲素注射液在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)和組織分布進(jìn)行了研究。⑤漢防已甲素亞微乳初步安全性評價。通過對家兔耳緣靜脈注射漢防已甲素亞微乳和注射液,觀察兩種制劑的刺激性。考察漢防已甲素亞微乳和注射液對小鼠的LD50值。⑥漢防已甲素亞微乳的初步藥效學(xué)研究。采用移植法建立荷瘤小鼠模型,考察漢防已甲素亞微乳的抗腫瘤效果。
　　結(jié)果:①建立的HPLC法能有效分離漢防已甲素與漢防已乙素,測定漢防已甲素含量靈敏、快捷

5、、專屬性強(qiáng)。漢防已甲素在油中溶解度大于在水中的溶解度,在油酸中溶解度較大,在酸中溶解性較好,在堿性溶液中溶解性差或者不溶。②優(yōu)化的漢防已甲素亞微乳油相配比為MCT:LCT(10％:5%),磷脂3%,油酸0.5%,乳化劑包括油相中的磷脂和水相中的泊洛沙姆188,調(diào)節(jié)制劑pH值至7-7.5,1000bar高壓均質(zhì)2-4次,并采用121℃15min的熱壓滅菌工藝。工藝穩(wěn)定可行,適合產(chǎn)業(yè)化。③漢防已甲素亞微乳測定方法穩(wěn)定可靠,靈敏快捷;配伍穩(wěn)定

6、性研究顯示,本品在5%葡萄糖溶液中能保持物理穩(wěn)定,稀釋放置后性狀無顯著變化;對本品的影響因素和加速、長期穩(wěn)定性研究顯示,本品低溫保存穩(wěn)定性較好。④對漢防已甲素亞微乳與漢防已甲素注射液在大鼠體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)和組織分布的研究結(jié)果顯示,兩者在大鼠的體內(nèi)特性、AUC、T1/2及在各組織中的分布情況無顯著性差異。⑤對家兔耳緣靜脈刺激性研究結(jié)果顯示,漢防已甲素亞微乳明顯減小了藥物刺激性。⑥對漢防已甲素亞微乳的抗腫瘤效果研究結(jié)果顯示,漢防已甲素亞