Gprc5a基因缺失小鼠對(duì)SiO2誘導(dǎo)的肺損傷易感性增加.pdf

1、目的:
　　長期暴露于可吸入細(xì)顆粒物會(huì)導(dǎo)致多種呼吸道疾病，包括肺癌的發(fā)病率增高。可吸入細(xì)顆粒物，如SiO2，進(jìn)入下呼吸道后主要通過損傷支氣管肺泡上皮細(xì)胞引發(fā)肺泡炎癥、纖維化、甚至腫瘤發(fā)生。慢性炎癥-纖維化的病理過程除了受吸入物特性等外源性因素影響外，還受機(jī)體基因背景，即機(jī)體易感性的影響。G蛋白偶聯(lián)受體家族C組5型(G protein coupledreceptor family C group5 member A，GPRC5A)，

2、是維甲酸信號(hào)的一個(gè)靶基因。特別的是，Gprc5a僅在肺組織中表達(dá)，在其它組織不表達(dá)或表達(dá)非常少。這提示該基因在肺組織中有特殊功能。利用Gprc5a基因敲除小鼠，探討Gprc5a基因缺失是否是小鼠對(duì)可吸入性細(xì)顆粒物所致肺部損傷易感性增加的因素，及其可能的機(jī)制。
　　材料與方法:
　　1.利用Gprc5a基因敲除小鼠的模型，通過氣管滴入SiO2模擬細(xì)顆粒物吸入，比較Gprc5a-/-和Gprc5a+/+兩種基因背景小鼠肺組織中炎

3、癥和纖維化程度。
　　2.通過體內(nèi)動(dòng)物模型和體外細(xì)胞培養(yǎng)，檢測(cè)SiO2刺激對(duì)兩種不同基因背景的小鼠支氣管肺泡上皮細(xì)胞的影響。
　　3.過體內(nèi)動(dòng)物模型和體外細(xì)胞培養(yǎng)，檢測(cè)SiO2刺激后對(duì)兩種不同基因背景小鼠肺內(nèi)巨噬細(xì)胞的影響。
　　4.觀察Gprc5a-/-小鼠在SiO2刺激后肺內(nèi)腫瘤形成情況，并比較人不同類型肺癌中GPRC5A基因表達(dá)情況。
　　結(jié)果:
　　1.Gprc5a基因敲除小鼠氣管滴入SiO2三月后

4、，肺內(nèi)炎癥浸潤及纖維化程度較野生型小鼠嚴(yán)重。
　　2.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能誘導(dǎo)支氣管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換。
　　3.Gprc5a基因敲除后小鼠在SiO2刺激下，能大量激活肺泡巨噬細(xì)胞并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M2型分化。
　　4.Gprc5a基因敲除小鼠氣管滴入SiO2三月后出現(xiàn)明顯癌前病變，且GPRC5A表達(dá)在人肺腫瘤中多表達(dá)受抑制。
　　結(jié)論:
　　Gprc5a基因敲除小鼠對(duì)吸入S