比伐盧定用于初次PCI病人的臨床結(jié)局優(yōu)于普通肝素.pdf

1、冠心病(CHD)是最常見(jiàn)的死因之一，世界上每年約有700萬(wàn)人死于該病，其中大多數(shù)死因是急性心肌梗死(AMI)，因此全球范圍內(nèi)急性心梗的疾病負(fù)擔(dān)和死亡率都很高。溶栓和原發(fā)性經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)是治療ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的主要方案。
　　目的:評(píng)估抗栓治療對(duì)于預(yù)防急性心肌梗死(AMI)病人在經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)術(shù)中和術(shù)后發(fā)生不良出血事件的作用。抗栓藥物的臨床結(jié)局和效果需與其相關(guān)的出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行權(quán)衡

2、對(duì)比。本研究旨在比較比伐盧定和普通肝素對(duì)行PCI手術(shù)的急性心?；颊叩目鼓委熜Ч㈥U明他們的臨床預(yù)后意義。
　　比伐盧定是一種直接凝血酶抑制劑(DTI),經(jīng)常在侵入性心內(nèi)手術(shù)尤其是PCI背景下用于抗凝。比伐盧定具有獨(dú)特的藥理學(xué)效用，與其他已知的DTI對(duì)比來(lái)看，它參與了主要的非器官性消除（蛋白水解），半衰期最短（約25分鐘）。它與凝血酶的相似性介于重組水蛭素（最高）和阿加曲班（最低）之間，而這解釋了為何它的干擾功能性凝血測(cè)定的程度

3、介于其他兩種DTI達(dá)到的程度之間。PT(1NR)對(duì)凝血酶的親和力較高,延長(zhǎng)APTT對(duì)DTI分子量的要求較低;反過(guò)來(lái)，APTT延長(zhǎng)所需DTI的濃度降低（并且可能是體內(nèi)效應(yīng)）導(dǎo)致了PT(INR)縮短不可逆。
　　原發(fā)性PCI是急性心梗病人行PCI術(shù)的關(guān)鍵性實(shí)踐步驟，尤其是當(dāng)他們的心電圖提示嚴(yán)重心臟損害的時(shí)候。PCI一般用于遠(yuǎn)期心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的其他形式心梗病人或不穩(wěn)定型心絞痛病人。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)就是繞過(guò)狹窄的動(dòng)脈

4、形成旁路來(lái)進(jìn)行治療，而PCI則是除此之外的另一個(gè)良選。PCI術(shù)主要用于已被堵塞的冠脈再通，恢復(fù)心臟血供，因此病人不再需要行心臟直視手術(shù)。冠脈狹窄甚至堵塞的患者與惡性心絞痛、心梗和瀕死患者類似，PCI對(duì)于他們可能是重建血供的最佳選擇。目前，PCI頻繁讓步于支架，比如裸露金屬支架、藥物洗脫支架和完全可吸收的血管支架。急性心梗的病人可能有一部分適合行PCI術(shù)，指南和最優(yōu)秀的手術(shù)操作也在不斷地發(fā)展。對(duì)于嚴(yán)重堵塞的病人比如ST抬高型心肌梗死(ST

5、EMI)患者，PCI術(shù)可比藥物治療對(duì)于提高存活率，減少死亡率、心梗和心絞痛更加關(guān)鍵。
　　在美國(guó)的大多數(shù)心內(nèi)介入實(shí)驗(yàn)室，比伐盧定主要用于對(duì)肝素耐受的病人（肝素誘導(dǎo)的血小板減少綜合癥病史）進(jìn)行肝素替代治療。然而，比伐盧定的臨床分析證明其對(duì)穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)和經(jīng)PCI術(shù)的ST段抬高型心肌梗死病人都有穩(wěn)定樂(lè)觀的臨床結(jié)局。這項(xiàng)治療也遵從了ACC/AHA最新指南對(duì)于上述提及的所有情況

6、的一級(jí)建議。對(duì)于急性冠脈綜合征(ACS)病人，優(yōu)先于介入實(shí)驗(yàn)室的各項(xiàng)抗凝藥物的預(yù)處理程度被熱烈地討論。盡管對(duì)STEMI病人來(lái)說(shuō)應(yīng)用抗凝藥物預(yù)處理可能有明顯的臨床益處，但問(wèn)題仍很復(fù)雜。預(yù)處理可能能夠預(yù)防遠(yuǎn)期栓塞形成，影響身體自身的纖溶過(guò)程和隨后自發(fā)的再灌注，同時(shí)減少圍手術(shù)期并發(fā)癥。然而心電圖顯示懷疑STMI的病人實(shí)際上也可能有著完全正常的冠狀血管。他們的癥狀可能來(lái)源于其他的診斷如心包炎、肺栓塞、主動(dòng)脈夾層、心包填塞等。這些病人若接受抗凝預(yù)

7、處理，非但沒(méi)有任何好處，還可能對(duì)身體有害，尤其是需要做抗栓手術(shù)的時(shí)候。因此預(yù)處理變得更加復(fù)雜并且需要謹(jǐn)慎考慮。
　　比伐盧定主要用于FDA首次允許的適應(yīng)癥，即經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)（“球囊血管成形術(shù)”）中的抗凝治療，也是PCI中最常見(jiàn)的類型。對(duì)于接受PCI治療的患有或可能患有肝素誘導(dǎo)型血小板減少癥(HIT)或伴有血栓形成(HITTS)的患者，還可以用比伐盧定進(jìn)行PCI治療，并提供暫時(shí)性糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑治療。比伐盧定發(fā)展計(jì)劃使

8、用了一個(gè)包含“三重”功效終點(diǎn)加上大量出血的“四重”終點(diǎn)的策略。這一策略預(yù)示著將來(lái)的重點(diǎn)在于通過(guò)減少出血來(lái)改善臨床結(jié)局。除了總結(jié)評(píng)估比伐盧定對(duì)急性冠脈綜合征（特別是應(yīng)用PCI）用途的關(guān)鍵試驗(yàn)，我們還評(píng)估了比伐盧定作為抗凝劑在體外和非體外循環(huán)心臟手術(shù)中的作用，包括HIT和非HIT情況。制劑比伐盧定在大規(guī)模多盲試驗(yàn)中已被用于減少大出血事件，與普通肝素比較，它一般用于PCI術(shù)后的STEMI患者。然而，與比伐盧定治療有關(guān)的出血減少是以支架內(nèi)血栓發(fā)

9、生率增加為代價(jià)的。這些試驗(yàn)中，普通肝素組糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)劑量的比例也在變化，從少最到中量再到必須加用。假如GPI治療與出血增加和缺血減少有關(guān)，無(wú)論觀察到的比伐盧定和普通肝素差異多大，至少在某種程度上比不上普通肝素組更好的GPI治療。比伐盧定現(xiàn)已被FDA批準(zhǔn)作為抗凝劑與阿司匹林合用于經(jīng)PTCA術(shù)后且非緊急性PCI術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛病人。但比伐盧定不影響PCI術(shù)后再狹窄率。
　　為了防止圍手術(shù)期血栓形成，抗凝治療對(duì)于P

10、CI術(shù)必不可少。普通肝素(UFH)和后來(lái)新型的低分子量肝素(LMWH)是最常見(jiàn)的一組凝血酶抑制劑(DTI)，但在PCI術(shù)中并不是抗凝治療的常規(guī)形式。多方臨床試驗(yàn)揭示比伐盧定用于ACS患者和經(jīng)PCI術(shù)的患者都是十分安全有效的抗凝劑。這些研究表明出血類并發(fā)癥的減少和以肝素為基礎(chǔ)的治療方法是結(jié)果一致的。盡管效用降低，但對(duì)于預(yù)防血栓并發(fā)癥是有效的。依賴于比伐盧定的消耗花費(fèi)，ACS和PCI患者糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的需求量減少和出血率下降產(chǎn)生了一

11、筆劃算的津貼補(bǔ)助。
　　材料和方法:我們進(jìn)行了一個(gè)前瞻性的多中心開(kāi)放性觀察性研究，將經(jīng)原發(fā)性PCI術(shù)的AMI患者隨機(jī)分組，分別單獨(dú)給予比伐盧定或普通肝素。2013年6月至2015年7月，總共收集了共639例患者的情況?；颊邅?lái)源于山東省立醫(yī)院，泰安中心醫(yī)院，東營(yíng)人民醫(yī)院，淄博中心醫(yī)院和青州人民醫(yī)院。抗栓策略由術(shù)者基于他們的個(gè)人臨床判斷和患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)能力決定。患者年齡介于18歲至80歲不等。AMI患者入組標(biāo)準(zhǔn)為:胸痛癥狀發(fā)作12小時(shí)

12、內(nèi)，或胸痛持續(xù)12到24小時(shí)，ST段抬高或有新發(fā)左束支傳導(dǎo)阻滯的前壁和（或）下壁心梗病人，最終以標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進(jìn)行原發(fā)性PCI。排除標(biāo)準(zhǔn)為:任一試驗(yàn)用藥的禁忌癥，心源性休克，難控制性高血壓（血壓＞180/110mmHg），前后數(shù)月內(nèi)計(jì)劃進(jìn)行階段性PCI，妊娠或哺乳期婦女，一月內(nèi)重大手術(shù)史，活動(dòng)性出血或近期大出血或出血因素（胃腸道、泌尿生殖道、顱內(nèi)出血或結(jié)構(gòu)異常），血紅蛋白＜10g/dL，血小板＜100×109/L，腎功能不全(CCR＜30 m

13、L/min)，轉(zhuǎn)氨酶水平大于正常最高值的三倍，任何導(dǎo)致不適合做PCI或可能干擾研究的情況，患者不愿或不能簽署知情同意書或者不能隨訪。不符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者被研究組排除，而且無(wú)法獲取研究數(shù)據(jù)或不能隨訪的患者也被排除。因此在排除后，總共459名符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病人被納入研究組。研究協(xié)議的每個(gè)臨床基地均經(jīng)人類研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，而且遵守了赫爾辛基宣言。所有參與人員均簽署書面通知同意書。
　　患者基于抗凝治療的選擇被分為兩組，其用藥優(yōu)先于導(dǎo)管

14、插入實(shí)驗(yàn)室的血管造影。第一組給予0.75 mg/Kg比伐盧定，繼之在PCI術(shù)中輸注1.75 mg/Kg/h，術(shù)中輸注時(shí)間平均為3小時(shí)。當(dāng)ACT＞225s時(shí)將比伐盧定的劑量增至0.3mg/Kg。第二組依據(jù)最近的指南給予100 IU/Kg普通肝素靜脈輸注進(jìn)行單一治療，繼而給予至活化凝血酶原時(shí)間(ACT)＞200s的藥物劑量?；罨獣r(shí)間(ACT)由HemoTec試驗(yàn)測(cè)出，五分鐘后給予藥物?？寡“瀵煶谈鶕?jù)醫(yī)院規(guī)程施行。
　　在手術(shù)前，

15、所有患者接受了300毫克阿司匹林和300毫克氯吡格雷治療。其他藥物如普拉格雷和替卡格雷在相關(guān)中心缺乏實(shí)用性，因此不予使用。根據(jù)目前的指南，額外的心血管藥物已添加使用。由于成本問(wèn)題和出血風(fēng)險(xiǎn)的增加，糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)未被施用。進(jìn)入部位的選擇，抽吸的使用和支架的類型均符合當(dāng)?shù)氐淖o(hù)理標(biāo)準(zhǔn)，并由術(shù)者自行決定。
　　主要綜合的結(jié)果是由各種原因的細(xì)胞死亡，再梗死，缺血血管的血運(yùn)重建，中風(fēng)以及由出血學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)(BA-RC)（1-

16、5分級(jí)）定義的在PCI術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的任何形式的出血導(dǎo)致的多種主要不良心臟或顱腦疾病(MACCE)。嚴(yán)重出血被定義為顱內(nèi)，眼內(nèi)或腹膜后出血，有明顯臨床出血癥狀并伴有血紅蛋白下降≥5g/dL或血細(xì)胞比容絕對(duì)值降低≥15％。輕微出血被定義為有臨床明顯出血癥狀但未達(dá)到大出血標(biāo)準(zhǔn)的出血。學(xué)術(shù)研究協(xié)會(huì)定義的支架內(nèi)血栓形成，是額外的較安全的結(jié)果。心肌梗塞是兩個(gè)或多個(gè)相鄰心電圖導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)新的病理性Q波或 CK-MB比正常值上限至少升高3倍的水平。最

17、終結(jié)果由另外的獨(dú)立臨床研究組進(jìn)行單盲結(jié)果分類。
　　分析主要是描述性的。分類變量以數(shù)量和百分比(％)表示，連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差(SD)。應(yīng)用Fisher精確檢驗(yàn)的連續(xù)性校正卡方統(tǒng)計(jì)進(jìn)行了分類數(shù)據(jù)組之間的比較。對(duì)單因素方差分析(ANOVA)進(jìn)行組平均值比較。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義設(shè)定為P＜0.05。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均采用Windows（版本20.0）系統(tǒng)中的SPSS軟件進(jìn)行。
　　結(jié)果:中國(guó)山東省濟(jì)南市的四個(gè)獨(dú)立中心共有459例患

18、者被納入本研究。223名患者(48.6％)給予比伐盧定治療，其余236名患者(51.4％)接受單一肝素治療?；谌脒x患者的基線特征和人口學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)，比伐盧定組和肝素組平均患者年齡分別為54.16歲和56.19歲。兩個(gè)治療組的患者平均年齡相近。比伐盧定組納入137例(61.43％)前壁心肌梗死患者，64例(28.70％)下壁心肌梗死患者和22例(9.87％)前下壁心肌梗死患者。單一肝素組納入156例(66.10％)前壁心肌梗死患者，56例

19、(23.73％)下壁心肌梗死患者和24例(10.17％)下壁心肌梗死患者。兩組的基線特征以及治療均和手術(shù)良好匹配。
　　如表2所示，手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率低且組間相似，說(shuō)明了比伐盧定組和肝素組患者的PCI結(jié)果。所有患者均經(jīng)股動(dòng)脈介入，而PCI應(yīng)用于大多數(shù)接受藥物洗脫支架的患者。研究藥物的治療依從性很高。比伐盧定組手術(shù)成功217例(97.31％)，而肝素組成功227例(96.19％)(P=0.4988)。比伐盧定組和肝素組分別有6例(2

20、.69)和7例(2.97)發(fā)生失敗(P=0.859)。然而，這兩個(gè)結(jié)果的變化都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。死亡病例(0:0.85％)和無(wú)流量病例(4％:9％)在兩組中相似，在肝素組中慢性病例的百分比略高(7％:16％)，但也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.5036，0.192和0.074)。兩組的中風(fēng)（出血性）和支架內(nèi)血栓形成發(fā)生率相似（分別為0.9％:2.97％和0.9％:1.27％），統(tǒng)計(jì)學(xué)差異也不顯著(P=0.2072，P＞1.00)。然而，對(duì)于各

21、種原因引起的出血病例，比伐盧定組與肝素組相比有明顯差異（5.38:13.98％;比伐盧定與肝素相對(duì)危險(xiǎn)度RRR為0.3024;95％CI=0.06347-1.441;P=0.002)。這種差異可歸因于比伐盧定組的所有患者都給予了PCI后比伐盧定輸注。
　　30天后對(duì)分為比伐盧定和肝素組的所有患者進(jìn)行察訪。如圖1A所示，用比伐盧定治療的9例(4.04％)，而僅用肝素治療的患者(4.04％)在30天的主要出血事件（包括進(jìn)入和非接近部位

22、）均有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異終點(diǎn)(相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.77983)，P=0.0073)。主要不良心臟或腦部事件發(fā)生率(4.48％:9.32％; RR=0.4329;95％CI=0.2037-0.9200，P=0.0-241)及其各組分在兩組間也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1B）。此外，30天后，比伐盧定和肝素組的嚴(yán)重出血率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（0.45與5.51％，RR=0.0814;95％CI=0.01073-0

23、.6175，P=0.0016）（圖1C）。在接受支架的患者中，在單獨(dú)使用比伐盧定或肝素治療的患者中，30天支架血栓形成率(0.45:0.85，P=0.9617)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
　　比伐盧定和肝素組在30天時(shí)的心臟和全因死亡率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(0.9％:1.27％，P＞1;0.45分別為2.12％，P＞1)。
　　在分別給予比伐盧定和普通肝素的兩組間，中風(fēng)（出血性）和支架內(nèi)血栓的發(fā)生率相近（分別是:0.9:2.97％和0.

24、9:1.27％）比較應(yīng)用比伐盧定和肝素，各種原因所致出血事件體現(xiàn)出很大差別（(5.38:13.98％;相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]比伐盧定比普通肝素，0.3848;95％ Cl=0.2039-0.7262; P=0.002)。9例患者(4.04％)應(yīng)用比伐盧定治療，25例患者(10.59％)給予單一肝素治療，這其中在最初30天的出血事件（包括給藥處和非給藥處）具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(相對(duì)危險(xiǎn)度[RR]=0.3810;95％CI=0.1818-0.7983

25、)，P=0.0073)。并且，這兩組的主要不良心腦事件和個(gè)體疾患的發(fā)生亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(4.48％比9.32％; RR=0.4329;95％ CI=0.2037-0.9200，P=0.0241）。另外，對(duì)比比伐盧定和肝素兩組，30天內(nèi)的嚴(yán)重出血事件也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(0.45％比5.51％;RR=0.0814;95％ CI=0.01073-0.6175, P=0.0016)。
　　小結(jié):對(duì)于急性冠脈綜合征的患者來(lái)說(shuō)，發(fā)病24小時(shí)以上實(shí)

26、施PCI手術(shù)比立即進(jìn)行介入治療更容易發(fā)生缺血或出血。單一使用比伐蘆定并不會(huì)增加發(fā)生缺血并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。相比較普通肝素聯(lián)合或不聯(lián)合GPI使用的效果，比伐蘆定有相似的對(duì)缺血的保護(hù)作用，并且與PCI手術(shù)實(shí)施的時(shí)間無(wú)關(guān)。試驗(yàn)中與普通肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑方法相比較，比伐盧定之所以能減少死亡率歸因于對(duì)醫(yī)源性出血并發(fā)癥的預(yù)防。在成功放入支架的病人中，應(yīng)用比伐盧定的病人比用肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的病人在首個(gè)24小時(shí)內(nèi)少了17例支架內(nèi)血栓

27、的發(fā)生，這是有臨床意義的。
　　這項(xiàng)研究有幾方面限制。首先，研究人群數(shù)量有限，鑒于這是一個(gè)開(kāi)放性設(shè)計(jì)，很可能存在潛在的偏見(jiàn)。其次，由于無(wú)法使用篩選日志，研究結(jié)果也無(wú)法直接歸納。第三，本研究中使用的比伐盧定由跟以前試驗(yàn)不同的制藥公司（深圳市薩魯士藥業(yè)）制造，但兩者具有相同的分子量，相似的抗凝血酶效用和半衰期。第四，在肝素單藥治療組中，我們使用了推薦指南中100 IU/Kg的肝素劑量，高于以前試驗(yàn)中使用的劑量，但與最近的BRIGHT試

28、驗(yàn)一致。其他顯著的局限性包括本試驗(yàn)機(jī)構(gòu)中普拉格雷和替卡格洛不可用，由于成本問(wèn)題和患者依從性差而省去使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(GPI)，以及將所有BARC出血點(diǎn)大致納入原始結(jié)果。然而，這些限制并不影響整體研究設(shè)計(jì)，也不影響研究結(jié)果。
　　長(zhǎng)期住院（30天）后，比伐盧定使得各種原因?qū)е碌某鲅?，?yán)重出血以及主要不良冠狀動(dòng)脈和顱腦事件發(fā)生率顯著降低，這進(jìn)一步鞏固了其作為新型有效的抗凝血酶藥物的作用，并且使其大大優(yōu)于肝素。這些預(yù)期的效果可

29、歸因于PCI后平均三小時(shí)的比伐盧定輸注。與以前的試驗(yàn)相反，該研究還表明，與肝素單一療法相比，比伐盧定療法使支架血栓形成的發(fā)生率較低，這需要進(jìn)行更廣泛的研究來(lái)評(píng)估藥物的臨床療效并減少其不良反應(yīng)。
　　比伐盧定是一種非常有前景的直接凝血酶抑制劑，藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)均令人滿意。它在PCI背景下優(yōu)于普通肝素，也可作為肝素聯(lián)合糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑的替代治療應(yīng)用于非緊急介入情況和HIT患者。同樣地，比伐盧定在PPI中也是安全有效的，但隨機(jī)試