結締組織病肺間質病變臨床—影像—病理研究及治療隨訪分析.pdf

1、研究背景: 彌漫性結締組織病(connective tissue disorders，CTDs)是一類體內存在自身抗體，并通過自身免疫反應導致機體損傷的疾病。這類疾病幾乎可以累及機體的每一個器官，肺臟受累常表現為肺間質病變，稱為結締組織病相關的肺間質病變(intestinal lung disease with connective tissue disorders，CTD-ILD)。其主要病理學改變?yōu)榉闻荨㈤g質和支氣管周圍組織

2、不同程度的炎性細胞浸潤以及纖維化，最終導致有效肺通氣單位的減少以及呼吸功能衰竭，嚴重縮短患者壽命。 2002年歐洲呼吸學會肺間質疾病的病理分類標準中，把肺間質病變分為七類，大大提高了特發(fā)性肺間質纖維化的診斷水平，但結締組織病所致的肺間質病變臨床表現隱匿，影像學及病理類型復雜多樣，不易按照上述標準分類，使其診斷仍然陷于困境，從而成為目前結締組織病研究中的熱點。多項研究表明彌漫性結締組織病合并肺間質病變的預后不佳，現有常規(guī)治療方案療

3、效不滿意，且易繼發(fā)感染等并發(fā)癥，也是目前結締組織病治療中的難點。 本研究對結締組織病所致的肺間質病變的臨床-影像-病理診斷進行全面的分析，并探索結締組織病所致的肺間質病變的發(fā)展規(guī)律及預后相關因素，闡明激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對該病的治療效果及安全性，以期對其治療方案的選擇提供依據。 研究目的: 一．診斷分析：了解各CTD-ILD的臨床表現、影像學類型、肺功能檢查、肺臟病理的特點及相互關系。了解腫瘤壞死因子TNF-α及

4、轉化生長因子TGF-β在CTD-ILD發(fā)病過程中的作用。 二．治療評價：評價激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案與激素聯(lián)合其他免疫抑制劑方案治療CTD-ILD的療效及安全性差異。了解影響CTD-ILD患者預后不良的危險因素。研究方法依據國際公認的各CTD診斷標準和臨床-影像-病理結合標準篩選出132例彌漫性結締組織病患者合并肺間質病變的患者，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡45例，原發(fā)干燥綜合癥7例，皮肌炎7例，多肌炎13例，系統(tǒng)性硬化癥27例，類風濕關節(jié)炎

5、23例，血管炎10例。 1.觀察各結締組織病肺間質病變發(fā)病情況、臨床癥狀和實驗室檢查指標。 2.通過高分辨計算機體層成像技術了解各種結締組織病肺間質病變的影像學特點，分析影像學類型與臨床指標、肺功能檢查及肺臟病理類型的相關性。 3.采用計算機體層成像引導下經皮肺穿刺活檢獲取CTD-ILD患者肺組織，對組織病理改變進行肺間質病變病理分型，并與取材部位影像學類型作相關性分析。 4.通過逆轉錄聚合酶鏈反應法檢測

6、患者肺組織及外周血單個核細胞中TNF-αmRNA，TGF-β mRNA的含量；通過酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定患者血清的TNF-α、TGF-β含量，并分析細胞因子和病理類型的關系。 5.根據是否接受環(huán)磷酰胺治療將CTD-ILD患者分為環(huán)磷酰胺組和非環(huán)磷酰胺組進行治療和隨訪。分析不同治療組患者治療前后臨床癥狀、實驗室檢查、影像學改變、肺功能測定及不良反應的差異。 6.以死亡為研究終點，采用Kaplan-Meier法刻畫生存曲線，

7、Cox比例危險率回歸模型分析影響CTD-ILD預后的因素。 結果: 1.臨床表現：系統(tǒng)性紅斑狼瘡／多肌炎／硬皮?。愶L濕關節(jié)炎合并ILD患者臨床癥狀較隱匿。CTD-ILD患者白細胞及中性粒細胞比例多不升高。各種CTD-ILD患者血沉和C反應蛋白輕度升高。CTD-ILD患者血氣分析以血氧飽和度下降為主。 2.影像學分析：結締組織病的肺間質病變影像學表現多種而且多變，可在同一張CT片上有兩種以上的肺間質征象。各種CT

8、D-ILD之間征象有顯著性差異：系統(tǒng)性紅斑狼瘡以磨玻璃影多見；原發(fā)干燥綜合癥以實變影多見；皮肌炎／多肌炎／血管炎以實變影及毛玻璃影多見；硬皮病和類風濕關節(jié)炎以網格影多見。下肺野病變較上肺野嚴重且網格蜂窩影較多見。 3.病理學分析：各種結締組織病的肺間質病變病理類型多種多樣，不同病種間病理類型有顯著性差異：系統(tǒng)性紅斑狼瘡／原發(fā)干燥綜合癥／皮肌炎的ILD以非尋常型肺炎為主，尋常型肺炎僅見于硬皮病的ILD。馬松染色可清晰顯示肺組織中增

9、生的纖維。毛玻璃影和實變影對應的病理類型以非尋常型肺炎為主。 4.細胞因子分析：病理以纖維化為主的患者肺臟組織及外周血單個核細胞TGF-β mRNA明顯升高，血清TGF-β含量及血清纖維化指標含量亦明顯升高。此類患者肺組織及外周血單個核細胞TNF-β mRNA未見明顯升高。 5.療效評價：環(huán)磷酰胺累積量大于6g的患者在臨床癥狀、炎癥指標、HRCT量化評分、肺功能測定各方面改善均優(yōu)于非環(huán)磷酰胺組，環(huán)磷酰胺療效與累積量成正比

10、。治療組與對照組在血細胞計數、肝功能及月經異常副作用方面差異無顯著性。 6.預后分析：CTD-ILD預后良好，3年生存率在75％至100％之間，其中以纖維化為主要病理表現的DM預后較差。Cox回歸單因素分析發(fā)現：發(fā)熱，感染，低氧血癥，中性粒細胞、血小板、血沉及C反應蛋白升高，白細胞、淋巴細胞及血紅蛋白下降，以及大劑量激素沖擊都是預后不良的危險因素。 結論: 1.CTD-ILD臨床癥狀隱匿，常規(guī)檢查無特異性，X線敏

11、感性低。HRCT檢查對診斷CTD-ILD敏感性及特異性均高，且可預測肺臟病理類型，是診斷CTD-ILD的重要手段。CT引導下經皮肺穿刺活檢能明確病理類型并排除感染性病變，是CTD-ILD的確診手段。肺組織及PBMCs TGF-β mRNA、血清TGF-β及纖維化指標的測定有助有助于了解肺臟纖維化的程度。 2.激素聯(lián)合足量環(huán)磷酰胺方案在改善CTD-ILD患者的臨床癥狀、改善炎癥指標及HRCT表現，延緩肺功能減退方面均優(yōu)于激素聯(lián)合其