第二代酪氨酸激酶抑制劑治療初診慢粒慢性期不良反應(yīng)的系統(tǒng)評(píng)價(jià).pdf

1、目的:
　　慢性髓細(xì)胞白血病(CML)，臨床上簡稱慢粒，是一種由于骨髓內(nèi)多能造血干細(xì)胞異常導(dǎo)致的獲得性的惡性克隆性疾病。大約有一半的慢性期患者在3-4年后進(jìn)入加速期或急變期。酪氨酸激酶抑制劑(TKI)是目前治療慢粒的主要方法，伊馬替尼(IM)是第一個(gè)治療慢粒的分子靶向藥物，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。2010年，美國FDA批準(zhǔn)了以尼羅替尼和達(dá)沙替尼為代表的第二代酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)作為慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的一線治療。所以，對(duì)于臨

2、床醫(yī)生來說，為慢?；颊哌x擇合適的初始治療就顯得更加困惑，不僅要考慮藥物的療效，同時(shí)需要考慮到其他的因素（比如：藥物的不良反應(yīng)）。此次研究的目的是對(duì)達(dá)沙替尼和尼羅替尼治療初診慢性粒細(xì)胞白血病慢性期導(dǎo)致的不良反應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。
　　方法:
　　電子檢索英文文獻(xiàn)庫：Pubmed(1966.1～2014.12)、Ovid(1966.1～2014.12)、The Cochrane library；中文文獻(xiàn)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CN

3、KI,1979.1～2014.12)，中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP,1989.1～2014.12)，中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1974.1～2014.12)和萬方數(shù)據(jù)庫(1999.1～2014.12)，并追蹤已獲文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。采用RevMan5.2軟件分析統(tǒng)計(jì)，同時(shí)對(duì)病例文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以得出科學(xué)的結(jié)論。
　　結(jié)果:
　　共檢出2344篇文獻(xiàn)，由于沒有尼羅替尼和達(dá)沙替尼直接對(duì)照研究，我們完全選用二者分別與第一代酪氨酸激

4、酶抑制劑--伊馬替尼作為對(duì)照的研究。其中達(dá)沙替尼組為869篇，尼羅替尼組為1475篇。經(jīng)過篩選，一共有13篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，10篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)(其中達(dá)沙替尼組為6篇，尼羅替尼組為4篇)；3篇為病例報(bào)道文獻(xiàn)(其中達(dá)沙替尼組為1篇，尼羅替尼組為2篇)，共納入病例數(shù)202例。
　　1.達(dá)沙替尼治療CML-CP的結(jié)果顯示：(1).達(dá)沙替尼治療初診慢粒慢性期導(dǎo)致貧血[RR=1.48，95％CI為(1.10，1.99)，P=0.009

5、]、血小板減少[RR=1.81，95%CI為(1.43，2.28)， P＜0.00001]、肺動(dòng)脈高壓[RR=12.00，95%CI為(1.57，91.95)，P=0.02]和胸腔積液[RR=28.69，95%CI為(11.82，69.63)，P＜0.00001]的發(fā)生率高于伊馬替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2).而導(dǎo)致皮疹[RR=0.76，95%CI為(0.62，0.92)，P=0.005]和骨痛[RR=0.71，95%CI為(0.55，

6、0.92)，P=0.009]的發(fā)生率低于伊馬替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3).導(dǎo)致其出血[RR=1.15，95%CI為(0.74，1.79)，P=0.54]、中性粒細(xì)胞減少[RR=1.10，95%CI為(0.93，1.32)，P=0.27]和QTc間期延長[RR=0.71，95%CI為(0.39，1.29)，P=0.26]的發(fā)生率與伊馬替尼相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　2.尼羅替尼治療CML-CP的結(jié)果顯示：(1).尼羅替尼治療初診

7、慢粒慢性期導(dǎo)致出血[RR=3.34，95%CI為(1.59，6.98)，P=0.001]、胰腺炎[RR=2.52，95%CI為(1.05，6.03)，P=0.04]、血糖增高[RR=23.59，95%CI為(5.84，95.24)，P＜0.00001]、皮疹[RR=2.16，95%CI為(1.86，2.51)，P＜0.00001]、缺血性心臟病[RR=3.36，95%CI為(1.43，7.88)，P=0.005]和周圍動(dòng)脈閉塞性疾病[R

8、R=8.07，95%CI為(1.07，60.71)， P=0.04]的發(fā)生率均高于伊馬替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2).而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少[RR=0.52，95%CI為(0.43，0.62), P＜0.00001]的發(fā)生率低于伊馬替尼，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(3).導(dǎo)致貧血[RR=0.70，95%CI為(0.48，1.01)，P=0.06]、血小板減少[RR=1.26，95%CI為(0.98，1.63)，P=0.07]和QTc間期延長[RR

9、=0.50，95%CI為(0.11，2.21)， P=0.36]的發(fā)生率與伊馬替尼相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　3.病例報(bào)道分析結(jié)果顯示：達(dá)沙替尼治療初診慢粒慢性期導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為6.5%、9.7%、21.0%。而尼羅替尼治療初診慢粒慢性期導(dǎo)致貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為0%、2.7%、4.1%和4.5%、10.4%、11.9%。
　　4.本研究的不足之處：①此次研究主要是

10、比較達(dá)沙替尼和尼羅替尼治療初診慢性粒細(xì)胞白血病導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生率，沒有對(duì)其療效和經(jīng)濟(jì)學(xué)方面進(jìn)行分析。②由于納入的研究均為Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其結(jié)果有待Ⅳ期試驗(yàn)驗(yàn)證。③由于達(dá)沙替尼和尼羅替尼沒有直接比較的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，故本研究采用均以伊馬替尼為對(duì)照組進(jìn)行比較。④由于此次研究納入的研究均為中文和英文，不排除存在語言上的偏倚。⑤由于納入文獻(xiàn)少，故未使用漏斗圖法評(píng)估發(fā)表偏倚，因此可能會(huì)產(chǎn)生發(fā)表偏倚。
　　結(jié)論:
　　本研究旨在評(píng)價(jià)達(dá)

11、沙替尼和尼羅替尼的不良反應(yīng),其觀察的主要指標(biāo)是3/4級(jí)血液學(xué)方面指標(biāo)(貧血、血小板減少、中性粒細(xì)胞減少)，次要指標(biāo)主要是達(dá)沙替尼和尼羅替尼非血液學(xué)方面的不良反應(yīng)，以及二者較為特殊的不良反應(yīng)。
　　1.達(dá)沙替尼治療初診慢粒慢性期導(dǎo)致貧血、血小板減少、肺動(dòng)脈高壓和胸腔積液的發(fā)生率高于伊馬替尼，而導(dǎo)致皮疹和骨痛的發(fā)生率低于伊馬替尼，導(dǎo)致其出血、中性粒細(xì)胞減少和QTc間期延長的發(fā)生率與伊馬替尼相近。
　　2.尼羅替尼治療初診慢粒慢性

12、期導(dǎo)致血糖增高、皮疹、出血、胰腺炎、缺血性心臟病和周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的發(fā)生率均高于伊馬替尼，而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率低于伊馬替尼，導(dǎo)致貧血、血小板減少和QTc間期延長的發(fā)生率與伊馬替尼相近。
　　3.特殊不良反應(yīng)如下：尼羅替尼治療初診CML-CP發(fā)生胰腺炎、高血糖、缺血性心臟病和周圍動(dòng)脈閉塞性疾病的發(fā)生率高于伊馬替尼。達(dá)沙替尼發(fā)生胸腔積液和肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生率高于伊馬替尼，但是其發(fā)生骨痛的發(fā)生率較伊馬替尼低。
　　4.病例