骨質(zhì)疏松癥和良性家族性成年人肌陣攣癲癇的基因定位和鑒定.pdf

1、本文對具有復雜遺傳模式和常染色體顯性遺傳模式的兩種疾病一骨質(zhì)疏松癥和良性家族性成年人肌陣攣癲癇一進行了基因定位與鑒定研究。 關于骨質(zhì)疏松癥，我們運用遺傳流行病學研究策略和蛋白質(zhì)組學研究策略，從兩個不同的層面，在中國漢族女性人群中定位和鑒定骨質(zhì)疏松癥的基因。 1)首先，我們選用了RFLP標記MspI和MS遺傳標記(GT)n，采用QTDT程序同時檢測了COL1A2基因與中國人群骨密度和骨大小的關聯(lián)和連鎖。MspI位點和(

2、GT)n位點存在緊密的連鎖不平衡。檢測到以下家庭內(nèi)關聯(lián)：MspI與腰椎(p=0.013)、全髖(p=0.053)、大轉(zhuǎn)子(p=0.004)的骨密度，(GT)<,17>與腰椎(p=0.012)、股骨頸(p=0.032)、轉(zhuǎn)子(p=0.023)的骨密度；(GT)<,12>與腰椎(p=0.009)的骨密度；M(GT)<,12>與腰椎(p=0.009)、髖部(p=0.017)、轉(zhuǎn)子(p=0.001)的骨密度；(GT)<,18>與髖部(p=0.0

3、53)、股骨頸(p=0.024)的骨密度；m(GT)<,18>與股骨頸(p=0.013)的骨密度。MspI與轉(zhuǎn)子間區(qū)(p=0.024)、全髖(p=0.043)的骨大小。除MspI與全髖(p>0.10)骨大小外，以上結(jié)果均得到排列檢測驗證。這些結(jié)果表明COL1A2是影響中國女性骨密度和骨大小的QTL。 2)其次，運用二元方差分析檢測了7對基因的14對相互作用對中國女性峰值骨密度的潛在影響。發(fā)現(xiàn)，ERP×IL6的相互作用對全髖部

4、(p=0.019)，轉(zhuǎn)子間(p=0.016)和股骨頸(p=0.019)的PBM顯著。AHSG×IL6對股骨頸PBM也有作用(p=0.046)。攜有GGPp的個體，全髖部，轉(zhuǎn)子間和股骨頸的BMD比GGpp的攜帶者平均要高18.0％，19.5％和14.8％。而GGSS攜帶者的BMD比GGSs攜帶者平均要高18.8％。 3)最重要的是，我們將蛋白質(zhì)組學研究策略應用于復雜疾病骨質(zhì)疏松癥的研究。應用通過雙相電泳和質(zhì)譜鑒定技術(shù)，首次對中

5、國女性高、低峰值骨密度個體的血液單核細胞進行了蛋白表達譜分析和比較，共鑒定了6個差異表達蛋白(色氨酸-天冬氨酸重復蛋白1，肌凝乳蛋白，alpha微管蛋白，ras抑制蛋白1，蛋白酶復合體亞單位5，脯氨酸4-羥化酶)，后面5個差異表達蛋白得到Western Blotting驗證。蛋白酶復合體亞單位5，脯氨酸4-羥化酶對骨代謝的潛在作用機制有待進一步研究闡明。色氨酸-天冬氨酸重復蛋白1，肌凝乳蛋白，alpha微管蛋白，ras抑制蛋白1與破骨作

6、用有關，它們可能影響穿壁過程(通過調(diào)節(jié)單核細胞的黏附、變形和遷移)、影響單核細胞分化、影響骨吸收功能(調(diào)節(jié)破骨細胞足細胞器的形成、黏附和運動)，最終導致骨密度的變化。 關于良性家族性成年人肌陣攣癲癇，我們首次對中國一個BFAME大家系進行了臨床診斷和遺傳分析。通過候選區(qū)域掃描排除了國際上報道的兩個基因組區(qū)域，通過全基因組掃描鑒定了一個新的基因組區(qū)域10p15，并最終將致病基因縮小到6 Mb的區(qū)間。遺傳學研究結(jié)果結(jié)合臨床特征初