2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、隨著老齡化的到來,腎臟疾病的發(fā)病率在逐年上升,無論是感染或腎毒性藥物導(dǎo)致的急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),還是慢性免疫性腎病,都嚴(yán)重威脅著中國人民的健康,然而當(dāng)前并沒有太多有效的藥物來治療此類疾病。基于中國民間用藥經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室前期的工作基礎(chǔ),初步發(fā)現(xiàn)廣泛分布于中國南方的植物圓錐繡球(Hydangea paniculata)莖提取物(簡稱HP)有保護(hù)腎臟的藥理活性。因此,本實(shí)驗(yàn)中,通過LPS誘發(fā)的膿毒性免疫腎

2、損傷、順鉑誘發(fā)的急性腎損傷和cationozed-BSA(c-BSA,陽離子白蛋白)誘發(fā)的免疫性腎病模型,系統(tǒng)性的評價(jià)HP對腎臟保護(hù)作用的藥效。同時(shí)通過體內(nèi)和體外的方法,深入研究HP腎臟保護(hù)作用的分子機(jī)制。
  研究發(fā)現(xiàn)HP對三種腎病模型均展現(xiàn)出良好的治療效果,分述如下:
  1.HP顯著降低了LPS誘發(fā)的AKI小鼠血中尿素氮(blood urine nitrogen,BUN)和中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(neutroph

3、il gelatinase-associated lpocalin,NGAL)的表達(dá),減輕腎臟病理損傷。研究發(fā)現(xiàn)HP可以顯著減輕LPS誘導(dǎo)的腎臟組織中氧化應(yīng)激和炎癥因子的表達(dá),減少炎性細(xì)胞對腎臟組織的侵潤,以及減輕腎小管細(xì)胞凋亡。Western blot表明HP對調(diào)亡相關(guān)caspase家族中caspase3和caspase7的剪切激活也有顯著抑制作用。體外和體內(nèi)分子生物學(xué)研究表明HP可以顯著抑制LPS刺激下巨噬細(xì)胞Ana1中NFκB的表

4、達(dá)和核轉(zhuǎn)位,抑制Ana1細(xì)胞中STAT3的磷酸化;HP對LPS刺激的人腎小管上皮細(xì)胞HK2中STAT1和ERK1/2的磷酸化有顯著抑制作用,提示這可能是HP發(fā)揮抗炎免疫所依賴的信號通路。
  2.HP顯著降低了腹腔注射順鉑導(dǎo)致的小鼠血中尿素氮和血肌酐(serum ereatinine,SCr)的上升,降低了腎臟指數(shù),病理觀察表明HP減輕了小鼠腎臟組織中腎小管的凋亡和壞死,以及管型的形成。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),HP顯著降低了順鉑導(dǎo)致的腎臟組

5、織氧化應(yīng)激,抑制了炎癥因子TNFα和IL-1β的表達(dá),對觸發(fā)凋亡的關(guān)鍵因子FasL也有顯著降低作用。HP顯著抑制了caspase3和caspase7的剪接激活,增強(qiáng)了BCL2的表達(dá)。免疫熒光證明HP顯著降低了巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對腎臟組織的侵潤;分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明其作用機(jī)制同HP抑制順鉑誘導(dǎo)的STAT3和ERK1/2的磷酸化相關(guān)。
  3.HP顯著改善了c-BSA誘導(dǎo)的免疫性腎病大鼠的腎功能,在給藥的不同時(shí)間點(diǎn),均顯著降低了腎病大

6、鼠的BUN和SCr,增加肌酐清除率,同時(shí)降低了免疫性腎病引起的血中甘油三酯(triglyceride,TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipid protein-cholesterol,LDL-C)的升高。病理檢測證實(shí)HP顯著改善了腎小球硬化、系膜增生、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞侵潤、空泡變性和蛋白管型等病理特征。
  在對HP進(jìn)行詳細(xì)的藥效學(xué)和機(jī)制研究外,還對HP進(jìn)行了初步的藥代動力學(xué)研究。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)HP中主要成分茵芋苷(

7、skimmin)口服生物利用度為14.2%,同時(shí)HP中的香豆素類化合物可以在體內(nèi)代謝成血藥濃度相對較高的7-羥基香豆素和6,7-二羥基香豆素,它們被報(bào)道也具有比較強(qiáng)的抗炎和抗氧化活性,為理解HP的體內(nèi)藥效提供了一定的物質(zhì)基礎(chǔ)。初步的單次給藥急性毒性試驗(yàn)證明HP具有一定的安全性。
  綜上,圓錐繡球作為一個(gè)新的藥用資源,對其進(jìn)行較為系統(tǒng)的腎保護(hù)作用研究,具有一定的創(chuàng)新性。HP作為一個(gè)中藥5類藥物,處于臨床前開發(fā)階段,通過兩種急性腎病

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