去氧孕烯炔雌醇片制劑學研究.pdf

1、目的：參考去氧孕烯炔雌醇片已上市的參比制劑（媽富?。┻M行仿制藥臨床前研究。開發(fā)出與參比制劑質(zhì)量一致的仿制品，通過對參比制劑的質(zhì)量剖析，確定仿制品的處方工藝，并與參比制劑在外觀、處方、工藝、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)、放置穩(wěn)定性等方面的全面對比以達到仿制品與參比制劑的質(zhì)量一致，確保仿制品安全、有效、質(zhì)量可控，最終達到與參比制劑生物等效。
　　方法：處方前研究中用搖床法測定原料藥在不同pH介質(zhì)中的溶解度；根據(jù)參比制劑處方進行了原、輔料相容

2、性試驗并同時進行了原料藥的影響因素試驗；利用X射線粉末衍射法得到原料藥的粉末衍射圖譜。
　　根據(jù)參比制劑公開的處方信息及對參比制劑的剖析初步確定本品的處方工藝。以溶出、含量及有關(guān)物質(zhì)等為評價指標，對去氧孕烯炔雌醇片處方中填充劑、潤滑劑、抗氧劑的處方量進行篩選；考察了制備工藝對制劑穩(wěn)定性及溶出的影響，考察處方中抗氧劑攪拌時間、濕法制粒溶劑的種類、包裝材料對制劑穩(wěn)定性的影響，考察制劑在高溫、高濕及光照條件下的穩(wěn)定性。與原研品進行質(zhì)量對

3、比研究，進行了處方工藝的中試放大。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測定的HPLC方法，進行了溶出度檢測方法的方法學驗證，對溶出介質(zhì)的SDS濃度、溶出試驗的轉(zhuǎn)速、溶出樣品處理方式進行比較，確定了去氧孕烯炔雌醇片的溶出條件，并與原研品在不同pH值溶出介質(zhì)中進行溶出行為對比研究；建立了去氧孕烯炔雌醇片主藥及抗氧劑含量測定的 HPLC方法并進行了方法學驗證；建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)測定的HPLC方法并進行了方法學驗證。進行了中試樣

4、品及參比制劑的影響因素試驗、加速試驗及長期試驗，并進行了對比研究。
　　結(jié)果：處方前研究結(jié)果顯示，去氧孕烯在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、pH7.8的水溶液及0.05％（W/W）SDS的水溶液中溶解度分別為0.06、0.1、0.03、0.25、0.04、0.08、0.09、0.08和1.4μg/ml，炔雌醇在水、pH1.2、pH2.0、pH3.6、pH4.5、pH5.8、pH6.6、p

5、H7.8的水溶液及0.05%（W/W）SDS的水溶液中溶解度分別為8.0、9.3、12.1、25.3、9.3、10.4、13.9、10.1和10.7μg/ml，結(jié)果表明去氧孕烯和炔雌醇在不同pH水溶液中溶解度均為幾乎不溶或不溶（參見中國藥典凡例）。根據(jù)本品溶出方法中溶出介質(zhì)體積為500ml計算，去氧孕烯在不加SDS的水及不同pH溶出介質(zhì)中均不能滿足溶出漏槽條件。根據(jù)溶解度試驗結(jié)果及所檢索文獻信息，初步判定去氧孕烯為生物藥劑學系統(tǒng)（BCS

6、）分類中的第二類藥物，炔雌醇為第一類藥物。原、輔料相容性試驗結(jié)果顯示參比制劑中所用到的二氧化硅和硬脂酸與原料藥發(fā)生相互作用，這兩種輔料在實際處方中用量較小，為達到與參比制劑處方一致，處方中繼續(xù)應(yīng)用。原料藥在制劑中所占質(zhì)量比低，導致X粉末衍射測定時原料藥的特征峰被輔料峰掩蓋，無法準確判斷自制品與原研品所用原料藥是否為同一晶型。
　　處方篩選及工藝優(yōu)化結(jié)果顯示當二氧化硅和硬脂酸分別為2.0mg/片時，二氧化硅和硬脂酸在濕法制粒工藝之后

7、加入時，顆粒流動性、可壓性及含量均勻度和溶出度均合格，且與原研品在不同pH介質(zhì)中的溶出曲線相似。進一步確定了抗氧劑α-生育酚的處方量、硬脂酸和二氧化硅處方量、原料藥-抗氧劑溶液攪拌時間、不同制粒溶劑、以及包衣和不包衣對穩(wěn)定性的影響，參考原研品包裝篩選了自制品不同包裝。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片溶出度測定方法，采用《中國藥典》2015年版四部溶出度與釋放度測定方法第二法（槳法），采用500ml0.05%的十二烷基硫酸鈉水溶液為溶出

8、介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50rpm，溶出時間為30min，方法學驗證試驗結(jié)果表明，去氧孕烯在0.06-0.36μg/ml范圍、炔雌醇在0.012-0.072μg/ml范圍內(nèi)線性關(guān)系良好，方法的專屬性、準確度、精密度和回收率及溶液穩(wěn)定性、方法耐用性均達到要求?？疾炝瞬煌D(zhuǎn)速(50、75r/min)和溶出介質(zhì)中SDS的濃度水平（0.02%、0.05%、0.1%），比較了自制品與原研品在不同 pH（0.05%SDS水溶液、pH1.2、pH4.5、pH6.

9、6）值溶出介質(zhì)中的溶出曲線，結(jié)果表明自制品與原研品體外溶出行為一致。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片含量測定方法，處方中抗氧劑α-生育酚的含量測定方法。去氧孕烯在0.48-300.0μg/ml（Y=14.199X+27.822，r=0.9995）、炔雌醇在0.24-60.0μg/ml(Y=29.357X+1.0733， r=1.0000）、α-生育酚在1.6-80.0μg/ml(Y=30.236X–78.302， r=0.9993）范

10、圍內(nèi)線性關(guān)系良好，樣品在12h內(nèi)放置穩(wěn)定性良好，回收率試驗表明去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚回收率均在98.0%-102.0%范圍內(nèi)，方法專屬性、準確度、溶液穩(wěn)定性均符合要求；去氧孕烯、炔雌醇和α-生育酚檢測限（LOD）分別為27ng/ml、4.8ng/ml、0.32ng/ml；定量限（LOQ）分別為0.48μg/ml、0.24μg/ml、0.80μg/ml。
　　建立了去氧孕烯炔雌醇片有關(guān)物質(zhì)檢測方法，規(guī)定了3種雜質(zhì)（雜質(zhì)D、雜質(zhì)

11、E、雜質(zhì)G）的限度，分別做了三種已知雜質(zhì)的檢測限、定量限、線性、精密度、及溶液穩(wěn)定性。分別測定了雜質(zhì)D、E、G的線性，結(jié)果顯示雜質(zhì)D和雜質(zhì)E在0.075-2.25μg/ml、雜質(zhì)G在0.03-0.3μg/ml范圍內(nèi)線性良好，經(jīng)酸、堿、氧化、光照和高溫破壞實驗證明方法專屬性良好。
　　結(jié)論：本文通過濕法制粒工藝制備了去氧孕烯炔雌醇片，通過文獻檢索及對原研品的剖析及自制品與原研品的質(zhì)量對比，確定了自制品的處方工藝和包裝條件。建立了主成