雌四醇及其異構(gòu)體的合成.pdf

1、作為臨床研究的重要的天然雌激素，雌四醇(estetrol，E4)是由孕婦懷孕期間胎兒的肝臟中產(chǎn)生，可作為監(jiān)測(cè)胎兒是否健康的一項(xiàng)指標(biāo)。一系列臨床研究表明，雌四醇不但可以用于激素補(bǔ)充療法(hormone replacement therapy，HRT)和女性口服避孕藥而且還在治療自身免疫疾病、預(yù)防和治療乳房腫瘤和結(jié)腸腫瘤、增強(qiáng)性欲、皮膚護(hù)理和傷口愈合等方面有重要應(yīng)用。自雌四醇被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，如何高效的合成雌四醇就成為人們研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)有的合成雌

2、四醇的路線(xiàn)存在收率低、分離困難等問(wèn)題。在由雌酚酮合成雌四醇的過(guò)程中，其中關(guān)鍵的一步為不對(duì)稱(chēng)雙羥化反應(yīng)，在不對(duì)稱(chēng)雙羥化過(guò)程中會(huì)有對(duì)映異構(gòu)體（15-β，16-β-二羥基）生成。作為以后雌四醇大規(guī)模生產(chǎn)過(guò)程中重要的質(zhì)量控制標(biāo)志物，雌四醇的異構(gòu)體制備也顯得尤為重要。為了解決以上問(wèn)題，本文的工作主要包含兩個(gè)部分:
　　(1)雌四醇的合成。將雌酚酮(estone)作為起始原料，以對(duì)氯苯甲?；鳛榇品油恿u基的保護(hù)基，乙二醇做其酮羰基的保護(hù)基，

3、篩選出苯基三甲基三溴化銨作為最優(yōu)溴代試劑。叔丁醇鉀脫溴，然后水解，以65％的收率得到關(guān)鍵中間體3-羥基雌甾-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮（化合物5），關(guān)鍵中間體化合物5經(jīng)還原，并使用苯甲酰基作為酚羥基的保護(hù)基，乙?；鳛榇剂u基的保護(hù)基得到最優(yōu)的不對(duì)稱(chēng)雙羥化底物，并且在探索不對(duì)稱(chēng)雙羥化過(guò)程中，避開(kāi)毒性較大且有揮發(fā)性的四氧化鋨，最終以20％的總收率得到目標(biāo)化合物雌四醇。合成過(guò)程中，所有純化過(guò)程都是經(jīng)過(guò)打漿或者結(jié)晶的方法提純，大大