IGFBP-4在Wnt-β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)的散發(fā)性大腸管狀腺瘤癌變過(guò)程中的表達(dá)及意義.pdf

1、目的：大腸腺瘤是最常見(jiàn)的消化道良性病變，發(fā)病率較高，管狀腺瘤是大腸腺瘤最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型，屬于大腸癌的主要癌前病變，臨床上散發(fā)性管狀腺瘤癌變并不少見(jiàn)，但其形成及癌變機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，目前尚不明確，且缺少系統(tǒng)性研究工作，探索前景廣泛。本課題組近二十余年一直致力于散發(fā)性大腸管狀腺瘤以及腺瘤癌變發(fā)生發(fā)展機(jī)制的研究；尤其是 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在散發(fā)性大腸管狀腺瘤癌變過(guò)程中作用及機(jī)制的研究，前期研究發(fā)現(xiàn) RUNX3、HMGA2等因子可

2、能通過(guò)調(diào)控 Wnt/β-catenin信號(hào)通路而參與大腸管狀腺瘤癌變的發(fā)生發(fā)展，其作用機(jī)制十分復(fù)雜。目前有研究報(bào)道，胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白4（IGFBP-4）在細(xì)胞發(fā)育進(jìn)程中可以與 Wnt/β-catenin信號(hào)通路中Wnt受體Frizzled8競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，從而使Wnt通路失活，抑制細(xì)胞的分化。但是在散發(fā)性大腸管狀腺瘤癌變過(guò)程中，IGFBP-4是否也通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路起一定作用，目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。本研究在前期工

3、作的基礎(chǔ)上，從病理組織學(xué)角度分析 IGFBP-4與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)因子（Wnt、Frizzled8、β-catenin、CDK2、及CyclinB1）在散發(fā)性大腸管狀腺瘤癌變過(guò)程中的作用以及其與臨床病理特征的關(guān)系，探討IGFBP-4在Wnt/β-catenin信號(hào)通路介導(dǎo)的大腸管狀腺瘤癌變中的可能作用。
　　方法：①采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè) IGFBP-4及Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)因子（Wnt

4、、Frizzled8、β-catenin、CDK2、CyclinB1）在33例正常大腸黏膜、96例不同程度異型增生大腸管狀腺瘤以及82例大腸管狀腺瘤癌變組織中的表達(dá),分析其與臨床病理特征的關(guān)系，并進(jìn)一步相關(guān)性分析。②用SPSS16.0軟件對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法和spearman相關(guān)性分析，P<0.05代表有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：⑴IGFBP-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和

5、管狀腺瘤癌變組依次降低（分別為78.8％、58.3%、39.0%，P<0.05），其中腺瘤組和癌變組明顯低于正常粘膜組（P<0.05），癌變組明顯低于腺瘤組（P<0.05）。IGFBP-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次降低（分別為67.7%、65.7%、40.0%，P<0.05），其中重度異型增生組低于輕、中度異型增生組（P<0.05），輕度及中度異型增生組間無(wú)差異（P>0.05）。⑵Wnt蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常

6、大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和管狀腺瘤癌變組依次升高（分別為18.2%、51.0%、78.0%，P<0.05），其中腺瘤組和癌變組明顯高于正常粘膜組（ P<0.05），癌變組明顯高于腺瘤組（P<0.05）。Wnt蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次升高（分別為38.7%、45.7%、70.0%，P<0.05），其中重度異型增生組明顯高于輕、中度異型增生組（P<0.05），輕度及中度異型增生組間無(wú)差異。⑶β-caten

7、in蛋白異常表達(dá)率在正常大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和管狀腺瘤癌變組依次升高（分別為0.00%、33.3%、81.7%，P<0.05），其中腺瘤組和癌變組明顯高于正常粘膜組（P<0.05），癌變組明顯高于腺瘤組（P<0.05）。β-catenin蛋白異常表達(dá)率在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次升高（分別為12.9%、28.6%、60.0%，P<0.05），其中重度異型增生組明顯高于輕、中度異型增生組（P<0.05），輕度及中度異

8、型增生組間無(wú)差異。⑷Frizzled8蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和管狀腺瘤癌變組依次升高（分別為42.4%、59.4%、81.7%，P<0.05），其中癌變組明顯高于腺瘤組和正常粘膜組（P<0.05），腺瘤組和正常黏膜組間無(wú)差異（P>0.05）。Frizzled8蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次升高（分別為45.2%、54.3%、80.0%），其中重度異型增生組高于輕、中度異型增生組（P<0

9、.05），輕度及中度異型增生組間無(wú)差異。⑸CDK2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和管狀腺瘤癌變組依次升高（分別為15.2%、43.8%、70.7%，P<0.05），其中腺瘤組和癌變組明顯高于正常粘膜組（P<0.05），癌變組明顯高于腺瘤組（P<0.05）。CDK2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次升高（分別為16.1%、45.7%、70.0%，P<0.05），其中重度異型增生組高于輕、中度異型增生

10、組（P<0.05），中度異型增生組高于輕度異型增生組（P<0.05）。⑹CyclinB1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在正常大腸黏膜組、異型增生管狀腺瘤組和管狀腺瘤癌變組依次升高（分別為15.2%、36.5%、76.8%，P<0.05），其中腺瘤組和癌變組明顯高于正常黏膜組（P<0.05），癌變組明顯高于腺瘤組（P<0.05）。CyclinB1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率在上皮輕、中、重度異型增生管狀腺瘤組依次升高（分別為16.1%、28.6%、66.7%，P<0.

11、05），其中重度異型增生組明顯高于輕、中度異型增生組（P<0.05），輕度及中度異型增生組間無(wú)差異（P>0.05）。⑺管狀腺瘤癌變組中 IGFBP-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分化程度相關(guān)，隨著分化程度的降低，IGFBP-4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率依次降低（χ2=19.748， P<0.05）；與性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Dukes分期以及浸潤(rùn)深度無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⑻癌變組中 Wnt蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度和 Dukes分期相關(guān)，隨著分化

12、程度降低、浸潤(rùn)深度增加、Dukes分期增高，Wnt蛋白陽(yáng)性表達(dá)率增高（χ2=6.186、χ2=8.594，χ2=6.212，P<0.05）；而與性別、年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⑼癌變組中β-catenin蛋白異常表達(dá)率與腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，隨著分化程度降低、浸潤(rùn)深度增加和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，β-catenin蛋白異常表達(dá)率增高（χ2=11.510，χ2=7.602，χ2=4.316， P<0.05）；與性別、

13、年齡、Dukes分期無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⑽癌變組中Frizzled8蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與分化程度，隨著分化程度降低， Frizzled8蛋白陽(yáng)性表達(dá)率增高（χ2=7.228， P<0.05）；而與性別、年齡、Dukes分期、浸潤(rùn)深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⑾癌變組中 CDK2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與腫瘤分化程度、Dukes分期和浸潤(rùn)深度相關(guān)，隨著分化程度降低、Dukes分期增高、浸潤(rùn)深度增加，CDK2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率增高（χ2=1

14、1.666，χ2=5.637，χ2=7.599，P<0.05）；而與性別、年齡和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⑿癌變組中 CyclinB1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率與分化程度、Dukes分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，隨著分化程度降低、Dukes分期增高和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，CyclinB1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率增高（χ2=9.591，χ2=4.848，χ2=6.696，P<0.05）；而與性別、年齡和浸潤(rùn)深度無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。⒀腺瘤組 IGFBP-4與β-c

15、atenin、CDK2、CyclinB1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.209，r=-0.234，r=-0.282， P<0.05），而與 Wnt、Frizzled8無(wú)相關(guān)性（P>0.05）；癌變組IGFBP-4與β-catenin、CDK2、CyclinB1呈負(fù)相關(guān)（r=-0.268，r=-0.310，r=-0.272， P<0.05），而與 Wnt、Frizzled8無(wú)相關(guān)性（P>0.05）。
　　結(jié)論：①I(mǎi)GFBP-4在正常大腸黏膜、不

16、同程度異型增生管狀腺瘤和腺瘤癌變中表達(dá)依次降低，提示 IGFBP-4可能參與了散發(fā)性大腸管狀腺瘤癌變的過(guò)程，并且其表達(dá)水平與腺癌分化程度密切相關(guān)。②Wnt/β-catenin信號(hào)通路因子（Wnt、Frizzled8、β-catenin、CDK2和CyclinB1）在正常大腸粘膜、不同程度異型增生管狀腺瘤和腺瘤癌變中表達(dá)均依次升高，且與大腸癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。③IGFBP4與Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)因子成負(fù)相關(guān)，IGFBP4可