趨骨性他汀類化合物與去氫駱駝蓬堿衍生物的合成.pdf

1、本論文工作包括兩個(gè)部分： 第一部分為趨骨性他汀類化合物的合成及其骨靶向性初步研究。骨質(zhì)疏松癥是常見的骨疾病，嚴(yán)重影響了中老年人，特別是絕經(jīng)后婦女的生活，給社會(huì)和家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。最近的臨床和基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，治療高膽固醇血癥的他汀類藥物具有促進(jìn)骨形成作用。是一種極具潛在應(yīng)用價(jià)值的治療骨質(zhì)疏松癥藥物。但是他汀用于治療骨質(zhì)疏松癥的一大缺陷是在藥代動(dòng)力學(xué)上，他汀類藥物對(duì)肝臟具有高度的選擇性，由于肝臟的“首過效應(yīng)”，大部分藥物(95

2、％)會(huì)在肝臟降解。雙膦酸類化合物具有明確的骨靶向性，可以與各種藥物分子連接而使其成為骨靶向性藥物。本文中我們選用了氟伐他汀和阿托伐他汀與雙膦酸類化合物進(jìn)行偶合。我們以亞磷酸二乙酯為初始原料，合成了3．胺基丙烷-1,1-雙膦酸四乙酯、胺基次甲基雙瞵酸四乙酯、2-羧基乙烷-1,1-雙膦酸四芐基酯和3-胺基丙烷-1,1-雙膦酸四芐酯。選用3-胺基丙烷-1,1-雙膦酸四乙酯和胺基次甲基雙瞵酸四乙酯與他汀內(nèi)酯反應(yīng)，經(jīng)胺解反應(yīng)合成了四個(gè)他汀-雙瞵酸

3、酯偶合物，用三甲基溴硅烷脫除四個(gè)乙基，得他汀-雙瞵酸偶合物。 我們對(duì)所合成的化合物骨靶向性進(jìn)行了初步的研究，發(fā)現(xiàn)所合成的化合物可以與羥基磷灰石(骨組織的主要成分)很好的結(jié)合，吸附率介于70％-80％，初步驗(yàn)證了所合成的化合物具有良好的趨骨性。 第二部分為去氫駱駝蓬堿衍生物的合成。我們以6-溴吲哚為原料，經(jīng)親核取代、Vilsmeier-Haack、Knoevenagel縮合、氧化脫氫和Pictet-Spengler成環(huán)等1