特殊人群高血壓的治療及預(yù)后研究.pdf

1、本文對(duì)特殊人群高血壓的治療及預(yù)后進(jìn)行了研究。本研究分為兩個(gè)部分：
　　第一部分;降壓治療對(duì)老老年高血壓患者腦白質(zhì)損傷及認(rèn)知功能損害的療效研究
　　背景：老老年是指年齡在80歲以上的老年人。隨著人類預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，老老年人已經(jīng)成為人口增長(zhǎng)最快的部分。隨著年齡的增長(zhǎng)，一些與年齡相關(guān)的疾病，如高血壓、認(rèn)知功能損害、癡呆、腦白質(zhì)病變、動(dòng)脈硬化等的發(fā)病也越來(lái)越多，不僅嚴(yán)重影響了老年，特別是老老年人的生活質(zhì)量，而且也給他們的家庭以及社會(huì)

2、造成沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)。2008年4月公布的老老年高血壓研究(HYpertension in the Very Elderly Trial，HYVET)是第一個(gè)證實(shí)對(duì)老老年高血壓患者進(jìn)行降壓治療，不但明顯減少腦卒中，而且顯著降低總病死率的大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)，HYVET研究的治療起點(diǎn)是收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＞160mmHg，目標(biāo)血壓值為＜150/90mmHg。但是，2013年的歐洲高血壓治療指南

3、指出，盡管HYVET研究結(jié)果對(duì)老老年高血壓的治療提供了一定的理論依據(jù)，但其入選的研究對(duì)象具有一定的偏頗性，所有研究對(duì)象的身體狀況和心理狀態(tài)均良好，而體弱和患有其他疾病的老老年人則被排除，并且隨訪時(shí)間過(guò)短，這使得研究的結(jié)論具有嚴(yán)重限制性。由于腦白質(zhì)損傷(white matter lesions，WML)及認(rèn)知功能損害嚴(yán)重影響了老老年這一特殊人群的生存質(zhì)量，而高血壓是WML和認(rèn)知功能損害重要、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，但對(duì)老老年高血壓患者是否應(yīng)進(jìn)行降

4、壓治療、降壓治療的血壓目標(biāo)值是多少、降壓治療對(duì)腦白質(zhì)損傷及認(rèn)知功能損害的進(jìn)程影響如何仍存在爭(zhēng)議。因此，對(duì)老老年高血壓患者的降壓目標(biāo)值仍需作進(jìn)一步的探討和驗(yàn)證。
　　目的：⑴探討抗高血壓藥物治療對(duì)老老年高血壓人群腦白質(zhì)和認(rèn)知功能的影響;⑵探討延緩老老年高血壓人群認(rèn)知損害和WML的最佳降壓目標(biāo)值和降壓幅度。
　　方法：①本研究是一項(xiàng)縱向觀察性研究，降壓治療均取決于研究對(duì)象的治療意向，因此沒(méi)有統(tǒng)一的治療方案。自2006年5月至20

5、06年9月在山東濟(jì)南地區(qū)進(jìn)行篩查，合格入選老老年高血壓患者294例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡80歲或以上;(2)2次非同時(shí)間坐位收縮壓SBP≥160mmHg，最后一次隨診站位SBP≥140mmHg，或已進(jìn)行降壓治療。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓、糖尿病、腦卒中、終末期心臟病、癡呆、癲癇、帕金森氏病、雙向障礙、精神分裂癥、幽閉恐懼癥、核磁共振成像（magnatic resonance imaging MRI）禁忌癥以及不同意參加者;②每6個(gè)月對(duì)研究

6、對(duì)象進(jìn)行血壓測(cè)量，每年對(duì)研究對(duì)象的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估，在4年隨訪結(jié)束時(shí)對(duì)研究對(duì)象再次進(jìn)行腦MRI掃描。受試者認(rèn)知功能評(píng)估采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查測(cè)量表（mini mental state examination，MMSE）;③為了探討最佳血壓目標(biāo)值和降壓幅度，將4年隨訪結(jié)束時(shí)的SBP按每5mmHg進(jìn)行分層，＜130mmHg為第1層、131-135mmHg為第2層、136-140mmHg為第3層、141-145mmHg為第4層、146-150m

7、mHg為第5層、151-155mmHg為第6層、156-160mmHg為第7層、161-165mmHg為第8層、166-170mmHg為第9層、＞170mmHg是第10層。同樣的，對(duì)血壓下降幅度進(jìn)行分層，分層標(biāo)準(zhǔn)為5mmHg，＜5mmHg為第1層、6-10mmHg為第2層、11-15mmHg為第3層、16-20mmHg為第4層、21-25mmHg為第5層、26-30mmHg為第6層、31-35mmHg為第7層、36-40mmHg為第8層

8、、41-45mmHg為第9層、46-50mmHg為第10層、＞50mmHg是第11層;④應(yīng)用局部加權(quán)回歸散點(diǎn)平滑法(locally weighted scatter plot smoothing，LOWESS)探討在血壓下降過(guò)程中SBP下降幅度和SBP水平與腦白質(zhì)高信號(hào)（white matter hyperintensities，WMH）和認(rèn)知功能的關(guān)系;
　　結(jié)果：⑴共入選294例老老年高血壓患者，在4年隨訪過(guò)程中，共有31例死

9、亡，5例發(fā)生腦卒中，8例退出研究，最終有250例研究對(duì)象完成研究，其中男性64例，女性186例，基線平均年齡84.42±2.52歲;⑵與基線相比，在第4年隨訪結(jié)束時(shí)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、飲酒、SBP、舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)和MMSE評(píng)分均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;空腹血糖、WMH體積，WMH/顱內(nèi)總體積(totalintracranial volume,

10、 TIV)比值均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＜0.05)。4年隨訪過(guò)程中MMSE評(píng)分下降了6.65％(SD:8.69％)，WMH增加了29.96％(SD:15.18％)，WMH/TIV比值增加了64.01％(SD:28.89％);⑶在矯正年齡、性別、受教育水平、BMI、吸煙、飲酒、基線SBP、總膽固醇(total cholesterol, TC)、甘油三酯(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白膽固醇（high-densi

11、ty lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、空腹血糖(fasting plasmaglucose, FPG)、基線TIV以及基線WMH后，WMH、 WMH/TIV比值以及MMSE得分變化與SBP下降幅度及SBP水平的關(guān)系;⑷應(yīng)用LOWESS曲線探討血壓下降過(guò)程中SBP下降幅度和SBP水平與MMSE得分、W

12、MH和WMH/TIV是否存在臨界值。結(jié)果顯示，隨著SBP降壓幅度的逐漸減小，MMSE得分的變化率呈倒U型曲線。與其他降壓幅度相比，SBP的降壓幅度在15-35mmHg時(shí)，患者的MMSE得分變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與MMSE相反，隨著SBP降壓幅度的逐漸減小，WMH和WMH/TIV變化率呈正U型曲線，與其他降壓幅度相比，SBP的降壓幅度也是在15-35mmHg時(shí)，患者的WMH和WMH/TIV變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.

13、05）;⑸隨著SBP水平的逐漸增大，MMSE得分的變化率呈倒U型曲線。與MMSE得分相反，隨著SBP水平的逐漸增大，WMH和WMH/TIV變化率呈正U型曲線SBP水平在140-160mmHg時(shí)，患者的MMSE得分、WMH和WMH/TIV變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明從影響認(rèn)知功能和腦白質(zhì)變化的角度，對(duì)老老年高血壓患者進(jìn)行降壓治療時(shí)，SBP的最佳目標(biāo)值是140-160mmHg;⑹為了進(jìn)一步說(shuō)明LOWESS圖的結(jié)果，根據(jù)SBP

14、最佳降壓幅度，將研究對(duì)象分為3組，即＜15mmHg組、15-35mmHg組和＞35mmHg組，3組間MMSE、WMH和WMH/TIV變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與＜15mmHg組相比，15-35mmHg組的MMSE變化率明顯升高，WMH和WMH/TIV變化率明顯降低（P均＜0.05）。與15-35mmHg組相比，＞35mmHg組的WMH和WMH/TIV變化率明顯升高（P均＜0.05）。同時(shí)，根據(jù)SBP最佳目標(biāo)值，將研究對(duì)象分

15、為3組，即＜140mmHg組、140-160mmHg組和＞160mmHg組，3組間MMSE、WMH和WMH/TIV變化率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。與＜140mmHg組相比，140-160mmHg組的MMSE變化率明顯升高(P＜0.05)。與140-160mmHg組相比，＞160mmHg組的MMSE得分變化率明顯降低，WMH/TIV變化率明顯升高（P均＜0.05）。
　　結(jié)論：①對(duì)老老年高血壓患者進(jìn)行適度的降壓治療可以延緩其

16、WML及認(rèn)知功能受損的進(jìn)展;②老老年高血壓患者降壓治療時(shí)對(duì)延緩WML及認(rèn)知功能受損的最佳SBP目標(biāo)值是140-160mmHg，SBP過(guò)高或過(guò)低均會(huì)加速認(rèn)知功能下降和WML的發(fā)展;③老老年高血壓患者降壓治療時(shí)對(duì)延緩WML及認(rèn)知功能受損最佳SBP下降幅度是15-35mmHg，SBP和SBP的降低幅度存在臨界值。
　　第二部分：替米沙坦和吲達(dá)帕胺對(duì)正常高值血壓人群代謝的影像。
　　背景：流行病學(xué)研究顯示，人群血壓水平自115/75

17、mmHg起，每增加20/10mmHg，心腦血管疾病的危險(xiǎn)增加1倍。因此，《中國(guó)高血壓防治指南（2005年修訂版）》將血壓120～139/80～89mmHg定義為“正常高值血壓”。不同地區(qū)和種族，正常高值血壓發(fā)生率約在32～43％。正常高值血壓還常合并代謝紊亂，包括肥胖、糖脂代謝異常等，導(dǎo)致代謝綜合征(metabolicsyndrome，MS)等疾病的發(fā)生發(fā)展。目前對(duì)正常高值血壓的防治主要是生活方式干預(yù)，但人群依從性差，長(zhǎng)期效果不明顯。目

18、前國(guó)內(nèi)外對(duì)血壓正常高值者藥物治療的研究較少，TROPHY和PHARAO試驗(yàn)證實(shí)，藥物干預(yù)可以減少及延緩高血壓的發(fā)生。但其主要終點(diǎn)事件均是高血壓，而正常高值血壓常合并代謝紊亂，導(dǎo)致MS。因此，是否應(yīng)用藥物及應(yīng)用哪種藥物能使血壓正常高值者最大獲益值得我們?nèi)ヌ接?。血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡ receptor blocker, ARB)和利尿劑對(duì)伴肥胖的高血壓患者降壓效果好，但利尿劑對(duì)糖脂代謝有不良影響，ARB則可以改善糖

19、脂代謝。替米沙坦不僅可以有效降壓，還能減少心血管疾病和2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并在糖脂代謝中起一定的調(diào)節(jié)作用;吲噠帕胺雖然屬于利尿劑，但與其他噻嗪類利尿劑相比對(duì)糖脂代謝影響較小，并且價(jià)格明顯低于替米沙坦。因此，替米沙坦和吲噠帕胺對(duì)正常高值血壓尤其伴腹型肥胖人群治療效果如何，對(duì)代謝的影響是否存在差異，以及哪種藥物防治能夠達(dá)到經(jīng)濟(jì)效益最大化，均需在人群中驗(yàn)證。
　　目的：⑴探討應(yīng)用降壓藥物替米沙坦和吲噠帕胺對(duì)正常高值血壓人群治療的效果;

20、⑵觀察兩種藥物對(duì)正常高值血壓人群代謝綜合征的影響;⑶比較兩種藥物對(duì)伴腹型肥胖的正常高值血壓人群的效果;⑷比較兩種藥物對(duì)正常高值血壓人群防治的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。
　　方法：①本研究所有研究對(duì)象均來(lái)自中國(guó)山東地區(qū)。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡50～79歲，性別不限;(2)130mmHg≤收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＜140mmHg及/或85mmHg≤舒張壓(diastolic blood pressure，DBP

21、)＜90mmHg;排除標(biāo)準(zhǔn):糖尿病、高血壓、嚴(yán)重的肝腎疾病、既往曾患腦卒中或心肌梗死、惡性腫瘤、懷孕婦女及對(duì)本研究中所用的藥物過(guò)敏者;②按照隨機(jī)抽樣方法，獲得研究對(duì)象664例，根據(jù)用藥不同隨機(jī)分為3組，其中安慰劑組230例，替米沙坦組221例，吲噠帕胺組213例;③詢問(wèn)并記錄研究對(duì)象的既往史、用藥史、家族史等。共隨訪3年，分別于基線期和隨訪結(jié)束時(shí)，對(duì)所有研究對(duì)象收集年齡、身高、體重、血壓等臨床資料，測(cè)定血脂、血糖等生化指標(biāo);④定期對(duì)研究

22、對(duì)象給予生活方式干預(yù);⑤記錄研究對(duì)象用藥情況及花費(fèi)。
　　結(jié)果：⑴不同用藥組間藥物療效比較:藥物干預(yù)3年后，腰圍(waist circumference，WC)、SBP、DBP、甘油三酯(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)和空腹血糖(fasting plasmaglucose，F(xiàn)PG)與基線相比均降低，高密度脂蛋白膽固醇(Hi

23、gh-densitylipoprotein cholesterol，HDL-C)與基線相比升高。3組間SBP、DBP和FPG變化率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。與安慰劑組相比，替米沙坦組SBP和DBP變化率及吲達(dá)帕胺組SBP和DBP變化率均明顯降低（P均＜0.05）。與安慰劑組相比，替米沙坦組的FPG變化率明顯降低。與替米沙坦組相比，吲達(dá)帕胺組的FPG變化率明顯升高（P均＜0.05）。⑵藥物干預(yù)對(duì)正常高值血壓者代謝綜合征患病率

24、的影響:藥物干預(yù)1年和3年時(shí)，3組間代謝綜合征患病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。藥物干預(yù)1年時(shí)，替米沙坦組和吲噠帕胺組患病率均明顯低于安慰劑組(P＜0.05);藥物干預(yù)3年時(shí)，替米沙坦組患病率明顯低于安慰劑組(P=0.006);⑶藥物干預(yù)對(duì)伴腹型肥胖者的影響:藥物干預(yù)3年后，WC、SBP、DBP、TG、LDL-C和FPG與基線相比均降低，HDL-C與基線相比升高。3組間SBP和DBP變化率的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

25、與安慰劑組相比，替米沙坦組及吲達(dá)帕胺組SBP和DBP變化率均明顯降低(P均＜0.05);⑷藥物干預(yù)對(duì)伴腹型肥胖者代謝綜合征患病率的影響:藥物干預(yù)1年和3年時(shí)，3組間代謝綜合征患病率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，替米沙坦組代謝綜合征患病率均明顯低于安慰劑組(P＜0.05)，余各組各指標(biāo)差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);⑸藥物的副作用分析:所有降壓藥物均可以良好耐受。替米沙坦可以輕度降低正常高值血壓人群血尿酸及升高血鉀，吲噠帕胺可輕

26、度降低血鉀。隨訪期間的血尿酸和血鉀平均值均在正常范圍內(nèi);⑹藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析:在降壓效果相同的情況下，替米沙坦組1人3年總費(fèi)用為2155元，吲噠帕胺組為754元。替米沙坦費(fèi)用是吲噠帕胺費(fèi)用的2.86倍。在相同花費(fèi)的情況下，吲達(dá)帕胺的治療持續(xù)時(shí)間是替米沙坦的2.72倍。
　　結(jié)論：①替米沙坦和吲噠帕胺均可以降低正常高值血壓人群血壓至理想血壓水平，對(duì)代謝影響小，且替米沙坦可以輕度降低血糖，吲噠帕胺沒(méi)有此作用;②替米沙坦和吲噠帕胺均可減少正