慢乙肝特殊人群抗病毒治療

1、慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,陸瑋婷,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者；處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者；合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者；,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療,HBV相關(guān)失

2、代償肝硬化患者,定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測(cè)下限治療療程：較長(zhǎng)，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV 不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN,不推薦IFN用于失代償肝硬化患者,Lok ASF. Hepatology. 2009.,LdT與LAM用于失代償肝硬化患者,目的評(píng)估替比夫定vs拉米夫定治療失代償性肝

3、硬化患者的臨床和病毒學(xué)療效,,,,,,雙盲治療,Days -35 to -4,52 周 104 周,共隨訪4個(gè)月,拉米夫定 100 mg + 安慰劑,替比夫定600 mg + 安慰劑,篩選,n = 116,n = 116,,,,,,,Preliminary analysis – confidential - Data on file,LdT與LAM用于失代償肝硬化患者,195例患者治

4、療104周,Preliminary analysis – confidential - Data on file,<300copies/mL,<4 log10copies/mL,p=0.615,p=0.6866,p=0.7291,p=0.4753,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. P

5、oster 048,ETV與ADV用于失代償肝硬化患者,2009.AASLD. Poster 048,HBV相關(guān)失代償肝硬化患者,定義：Child-Pugh分級(jí)B/C級(jí)肝硬化患者抗病毒指證：HBV DNA 高于檢測(cè)下限治療療程：較長(zhǎng)，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN需要注意的問題：耐藥，監(jiān)測(cè)腎功能，肌酸激酶與乳酸酸中毒情況,HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療,核苷

6、（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者：指征：HBaAg陽(yáng)性或HBV DNA陽(yáng)性抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭HBV DNA陽(yáng)性即可考慮抗病毒治療需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA陽(yáng)性建議應(yīng)用抑制病毒迅速的核苷（酸）類似物,HBV相關(guān)肝移植患者的治療,APASL指南 肝移植前治療建議,在所有列為移植對(duì)象并已經(jīng)檢測(cè)到HBV DNA

7、相關(guān)性患者應(yīng)在肝移植前開始核苷（酸）類似物治療 這可以挽救需要肝臟移植的患者并減少移植后復(fù)發(fā),APASL指南 肝移植前治療建議,拉米夫定加低劑量免疫球蛋白（400-800 u，肌注/天，共一周，隨后每月用400-800 u 長(zhǎng)期維持）可安全有效地預(yù)防HBV再感染可以考慮拉米夫定+阿德福韋酯預(yù)防性治療肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有效的預(yù)防肝移植后至少12月后，只有低危患者

8、才能考慮換成拉米夫定單藥治療,原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療,HBV相關(guān)HCC患者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選IFN不能耐受患者選NA,原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低患者2年病死率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者M(jìn)eta分析 病毒性肝炎肝細(xì)胞癌患者采用治愈性治療,P<0.001,2年病死率比較（

9、29.6%﹠45.0%）,,原發(fā)性肝癌患者應(yīng)用干擾素治療后降低腫瘤復(fù)發(fā)率,Breitenstein S , et al. Br J Surg. 2009,620例患者M(jìn)eta分析 病毒性肝炎肝硬化患者采用治愈性治療,P=0.013,腫瘤復(fù)發(fā)率比較（57.9%﹠65.8%）,,小結(jié)1,處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療,老年慢性乙型肝炎患者,兒童患者的治療,FDA推薦治療：普通IFN-α（2-17歲）、LAM

10、（2-17歲）與ADV（12-17歲） IFN-α推薦劑量為每周3次，每次6 MIU/m2體表面積，最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積 LAM推薦劑量為3 mg/（kg·d），最大劑量為100 mg/d ADV治療年齡12-17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相同,IFN治療兒童肝炎患者,張鴻飛. 臨床肝膽病雜志. 2004,,兒童患者-LAM,入選標(biāo)準(zhǔn): 1. HBsAg陽(yáng)性>6個(gè)月

11、 2. HBeAg（+），抗HBe（-） 3. ALT>1.3 ULN 4. HBV DNA> 0.7meq/ml,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,兒童患者-LAM,療效指標(biāo)： 1. 主要療效指標(biāo)： 病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA低于檢測(cè)下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標(biāo)：

12、 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測(cè)下限，ALT復(fù)常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,兒童患者-ADV,1. 入組： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA> 5 log, ALT> 1.5ULN, 肌酐清除率> 80ml/mi

13、n.2. 設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照 2~7歲：0.3mg/kg/d 7~12歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療48周 12~18歲：10mg/d3. 療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV DNA< 3log 并ALT復(fù)常.,,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,,兒童患者-ADV,RCT研

14、究，173例患者達(dá)到主要治療終點(diǎn)患者比率,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,,妊娠患者的抗病毒治療,應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療（在孕前6個(gè)月），處于孕期的慢性乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療要考慮抗病毒藥物的妊娠安全性這一難題 意外妊娠患者的抗病毒治療：抗病毒治療期間意外妊娠的患者，根據(jù)患者所應(yīng)用的抗病毒藥物而采取不同的處理措施 IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠。

15、 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 LdT：繼續(xù)抗病毒治療 ADV、ETV：換用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009,妊娠患者,,www.apregistry.com Antiretroviral Pregnancy RegistryReport 2008: 1989.1.1~2008.7.31母親妊娠前三個(gè)月應(yīng)用LAM出生的嬰兒2784

16、例：3.1%出生缺陷率 與正常人群無(wú)差異母親妊娠期間應(yīng)用替諾福韋酯（往往同時(shí)應(yīng)用其他抗病毒藥物）出生的嬰兒800例：未見先天發(fā)育異常發(fā)生率增加.母親的產(chǎn)程第一階段后應(yīng)用替比夫定的新生兒先天性異常率（2.6%）與CDC報(bào)告的一般人群（2.72%）相似。,妊娠患者,妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對(duì)于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對(duì)癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。 2. 對(duì)肝臟病變較重的

17、妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對(duì)于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。,妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷,1.妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽(yáng)性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來(lái)源于LAM與LdT,妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷,1. 入組：孕齡26～30周，HBsAg+，HBV

18、DNA>1000MEq/ml (1Meq/ml≈6log 拷貝/ml)2. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)： 組1. 孕30周至分娩后4周 LAM+HBIG+Vaccine（56例） 組2. 孕30周至分娩后4周 安慰劑+HBIG+Vaccine（59例） 組3. 孕30周至分娩后4周 LAM+Vaccine（26例）3. 主要治療終點(diǎn)：嬰兒52周HBsAg情況,Wu XM, et al. J

19、Viral Hepat . 2009,妊娠患者- LAM用于垂直傳播阻斷,Wu XM, et al. J Viral Hepat . 2009,妊娠患者- LdT用于垂直傳播阻斷,入選：HBsAg+，HBV DNA> 7log 拷貝/ml.入組：LdT組：孕28-32周至分娩后4周LdT + HBIG +Vaccine（31例） 未用藥組：HBIG +Vac

20、cine（30例）主要療效指標(biāo)：7月齡HBsAg陽(yáng)性率,張麗菊,等. 中華肝臟病雜志. 2009.,高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替比夫定，能有效降低胎兒HBV垂直傳播風(fēng)險(xiǎn),HBV DNA水平,31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽(yáng)性率。,7.38,7.46,P<0.01,高病毒載量孕婦孕末期應(yīng)用替

21、比夫定，能明顯降低分娩前母體HBV DNA水平,HBsAg陽(yáng)性例數(shù),31患者孕28-32周之間服替比夫定，每次600毫克，每天一次至分娩后30天，30例對(duì)照組患者不服用抗病毒藥物。觀察兩組母體HBV DNA水平的變化情況和新生兒HBsAg的陽(yáng)性率。,妊娠相關(guān)HBV感染,男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對(duì)于應(yīng)用IFN抗病毒治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育下一代 對(duì)于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，

22、目前尚無(wú)證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對(duì)精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。,小結(jié)2,老年患者：老年不是抗病毒禁忌癥兒童患者：可用IFN、LAM、和ADV妊娠患者：盡量在妊娠前完成抗病毒治療抗病毒過(guò)程中意外妊娠及妊娠過(guò)程中肝炎發(fā)作可用LAMLAM和LdT可有效阻斷HBV母嬰傳播,合并其他疾病狀態(tài)的患者,合并HIV感染患者的抗病毒治療,※ 注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。,合并HIV感染患者的抗病毒治

23、療,HIV共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率。患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況： 1.如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療 方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱 2. 如患者暫時(shí)不需HAART治療，則其抗HBV治療可選擇 ADV、LdT與IFN-α；

24、 3. 由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)， 對(duì)于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療,合并HIV感染患者的抗病毒治療,Mcmahon MA. NEJM. 2007,合并腎臟疾病患者的抗病毒治療,慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析情況等來(lái)調(diào)整給藥間隔和（或）劑量加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)檢測(cè)HBV相關(guān)腎小球腎炎 抗病毒治療,HBV相

25、關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療,合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療,未經(jīng)控制的甲狀腺功能異?；颊卟粦?yīng)使用IFN-α進(jìn)行抗病毒治療既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者再應(yīng)用IFN-α抗病毒治療期間應(yīng)密切檢測(cè)甲狀腺功能治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者,必要時(shí)應(yīng)停止使用IFN-α抗病毒治療,接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物患者,20%～50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等對(duì)于HBsAg攜帶者：

26、在應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療前2～4周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。HBV DNA5 log10拷貝/ml:繼續(xù)治療直至達(dá)到一般患者抗病毒治療的停藥標(biāo)準(zhǔn)HBsAg陰性,抗HBc陽(yáng)性患者密切檢測(cè)患者HBV病毒學(xué)標(biāo)志物以及HBV DNA載量等,小結(jié)3,合并HCV/HIV感染患者:HCV:結(jié)合HCV RNA、ALT；HIV：結(jié)合HAART治療合并腎臟疾?。篊RF患者：調(diào)整劑量HBV-AG：核苷（酸）類似物，LAM合并甲